რამდენიმე კვლევა მიუთითებს, რომ NLRP3 ანთებითი პროცესის გააქტიურება პასუხისმგებელია მწვავე რესპირატორული დისტრეს სინდრომზე და/ან ფილტვის მწვავე დაზიანებაზე (ARDS/ALI), რომელიც გამოვლინდა მძიმედ დაავადებულ COVID-19 პაციენტებში, რაც ხშირად იწვევს სიკვდილს მრავალი ორგანოს უკმარისობის გამო. ეს მიუთითებს იმაზე, რომ NLRP3 შეიძლება თამაშობდეს ძალიან მნიშვნელოვან როლს კლინიკურ კურსში. აქედან გამომდინარე, გადაუდებელი აუცილებლობაა ამ ჰიპოთეზის შესამოწმებლად NLRP3-ის შესასწავლად, როგორც შესაძლო წამლის სამიზნე COVID-19-თან საბრძოლველად.
COVID-19 დაავადებამ დაარღვია მთელ მსოფლიოში, გავლენა მოახდინა მილიონობით ადამიანის სიცოცხლეზე და დაარღვია მთელი მსოფლიო ეკონომიკა. მკვლევარები რამდენიმე ქვეყანაში მუშაობენ დროის წინააღმდეგ, რათა იპოვონ წამალი COVID-19-თან საბრძოლველად, რათა ადამიანები სწრაფად განიკურნონ და ნორმალურობა დაუბრუნდეს. ძირითადი სტრატეგიები, რომლებიც ამჟამად გამოიყენება, მოიცავს ახალი ნარკოტიკების განვითარებას და ხელახლა დანიშნულებას1,2 რომლებიც დაფუძნებულია წამლის სამიზნეებზე, რომლებიც იდენტიფიცირებულია ვირუსული მასპინძლის ურთიერთქმედების შესწავლით, ვირუსული ცილების მიმართ ვირუსის გამრავლებისა და ვაქცინის განვითარების შესაჩერებლად. COVID-19 დაავადების პათოლოგიის უფრო დეტალურად გაგება მისი მოქმედების მექანიზმის გააზრებით, შეიძლება გამოიწვიოს ახალი წამლის მიზნების იდენტიფიცირება, რომლებიც შეიძლება გამოყენებულ იქნას ახლის შემუშავებისა და არსებულის ხელახალი გამოყენებისთვის. ნარკოტიკების ამ მიზნების წინააღმდეგ.
მიუხედავად იმისა, რომ COVID-80 დაავადებით პაციენტთა უმრავლესობას (~ 19%) უვითარდება მსუბუქი ცხელება, ხველა, განიცდის კუნთების ტკივილს და გამოჯანმრთელდება 14-38 დღის განმავლობაში, უმეტესობას სასტიკად ავადმყოფებს და მათ, ვინც არ გამოჯანმრთელდება, უვითარდებათ მწვავე რესპირატორული დისტრეს სინდრომი და/ან ფილტვის მწვავე დაზიანება (ARDS/ALI), რაც იწვევს მრავლობითი ორგანოს უკმარისობას, რაც იწვევს სიკვდილს.3. ციტოკინის ქარიშხალი ჩართული იყო ARDS/ALI-ის განვითარებაში4. ციტოკინის ეს ქარიშხალი შესაძლოა გამოწვეული იყოს NLRP3 ანთებითი კომპლექსის (მულტიმერული ცილის კომპლექსის) გააქტიურებით, რომელიც იწყებს ანთებით რეაქციებს სხვადასხვა სტიმულის გააქტიურებისას.5) SARS-CoV-2 პროტეინებით6-9 რაც გულისხმობს NLRP3-ს, როგორც ძირითად პათოფიზიოლოგიურ კომპონენტს ARDS/ALI-ის განვითარებაში10-14, რაც იწვევს პაციენტებში სუნთქვის უკმარისობას.
NLRP3 მნიშვნელოვან როლს ასრულებს თანდაყოლილ იმუნურ სისტემაში. ნორმალურ ფიზიოლოგიურ მდგომარეობაში, NLRP3 არსებობს არააქტიურ მდგომარეობაში, რომელიც დაკავშირებულია ციტოპლაზმის სპეციფიკურ პროტეინებთან. სტიმულით გააქტიურებისას, ის იწვევს ანთებით რეაქციებს, რაც საბოლოოდ იწვევს ინფიცირებული უჯრედების სიკვდილს, რომლებიც გასუფთავებულია სისტემიდან და NLRP3 უბრუნდება თავის არააქტიურ მდგომარეობას. NLRP3 ანთება ასევე ხელს უწყობს თრომბოციტების გააქტიურებას, აგრეგაციას და თრომბის წარმოქმნას in vitro15. თუმცა, პათოფიზიოლოგიურ მდგომარეობაში, როგორიცაა COVID-19 ინფექცია, ხდება NLRP3-ის არარეგულირებული აქტივაცია, რაც იწვევს ციტოკინურ შტორმს. პროანთებითი ციტოკინების გამოთავისუფლება იწვევს ფილტვებში ალვეოლების ინფილტრაციას, რაც იწვევს ფილტვების ფულმინანტურ ანთებას და შემდგომ სუნთქვის უკმარისობას, მაგრამ ასევე შეიძლება გამოიწვიოს თრომბოზი სისხლძარღვებში დაფების რღვევით ანთების გამო. გულის კუნთის ანთება დაფიქსირდა COVID-19-ით ჰოსპიტალიზებული პაციენტების მნიშვნელოვან ნაწილში16.
გარდა ამისა, ნაჩვენებია, რომ NLRP3 ანთებითი სტიმულაციის შედეგად, მონაწილეობს მამაკაცის უნაყოფობის პათოგენეზში სერტოლის უჯრედებში ანთებითი ციტოკინის ინდუქციის გზით.17.
ამიტომ, ზემოაღნიშნული როლებიდან გამომდინარე, NLRP3 ანთებითი პროცესი, როგორც ჩანს, ძალიან მნიშვნელოვან როლს ასრულებს მძიმედ დაავადებული COVID-19 პაციენტების კლინიკურ მიმდინარეობაში. აქედან გამომდინარე, გადაუდებელი აუცილებლობაა ამ ჰიპოთეზის შესამოწმებლად NLRP3 ანთებითი პროცესის შესასწავლად, როგორც წამლის სამიზნე COVID-19-თან საბრძოლველად. ამ ჰიპოთეზას ამოწმებენ ბერძენი მეცნიერები, რომლებმაც დაგეგმეს რანდომიზებული კლინიკური საცდელი კვლევა სახელწოდებით GRECCO-19, რათა გამოიკვლიონ კოლხიცინის ინჰიბიტორული ეფექტები NLRP3 ანთებით პროცესზე.18.
გარდა ამისა, კვლევები NLRP3 ანთებითი პროცესების როლის შესახებ ასევე მოგცემთ დამატებით ინფორმაციას COVID-19 დაავადების პათოლოგიისა და პროგრესირების შესახებ. ეს დაეხმარება კლინიცისტებს უკეთ მართონ პაციენტები, განსაკუთრებით მათ, ვისაც აქვთ თანმხლები დაავადებები, როგორიცაა გულ-სისხლძარღვთა დაავადებები და ხანდაზმული პაციენტები. ხანდაზმულ პაციენტებში, T და B- უჯრედების ასაკთან დაკავშირებული დეფექტები იწვევს ციტოკინების ექსპრესიის გაზრდას, რაც იწვევს უფრო გახანგრძლივებულ პროანთებით პასუხებს, რაც პოტენციურად იწვევს ცუდ კლინიკურ შედეგს.16.
***
წყაროები:
1. Soni R., 2020. ახალი მიდგომა COVID-19-ისთვის არსებული ნარკოტიკების „გადანერგვისთვის“. სამეცნიერო ევროპული. გამოქვეყნებულია 07 წლის 2020 მაისს. ხელმისაწვდომია ონლაინ მისამართზე https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ ხელმისაწვდომია 08 წლის 2020 მაისს.
2. Soni R., 2020. ვაქცინები COVID-19-ისთვის: Race Against Time. სამეცნიერო ევროპული. გამოქვეყნებულია 14 წლის 2020 აპრილს. ხელმისაწვდომია ონლაინ მისამართზე https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ ხელმისაწვდომია 07 წლის 2020 მაისს.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. განახლება ახალი კოროვირუსული პნევმონიის ეპიდემიოლოგიური მახასიათებლების შესახებ (COVID-19). ეპიდემიოლოგიის ჩინური ჟურნალი, 2020,41: ონლაინ წინასწარი გამოცემა. DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017 წ. ციტოკინური ქარიშხალი და სეფსისის დაავადების პათოგენეზი. სემინარები იმუნოპათოლოგიაში. 2017 ივლისი;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. უახლესი მიღწევები NLRP3 ანთებითი აქტივაციის მექანიზმებში და მის ინჰიბიტორებში. უჯრედის სიკვდილი და დაავადება 10, მუხლის ნომერი:128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena, C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. მძიმე მწვავე რესპირატორული სინდრომის კორონავირუსის E ცილა ატარებს კალციუმის იონებს და ააქტიურებს NLRP3 ანთებით. ვირუსოლოგია, 485 (2015), გვ. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b იწვევს უჯრედშიდა სტრესის გზებს და ააქტიურებს NLRP3 ანთებით. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) გვ. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. მძიმე მწვავე რესპირატორული სინდრომის კოროვირუსული ORF3a ცილა ააქტიურებს NLRP3 ანთებას ASC-ის TRAF3-დამოკიდებული უბიკვიტინაციის ხელშეწყობით. FASEB J, 33 (8) (2019), გვ. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. მძიმე მწვავე რესპირატორული სინდრომი Coronavirus Viroporin 3a ააქტიურებს NLRP3 Inflammasome-ს. Frontier Microbiology, 10 (იანვარი) (2019), გვ. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. კრიტიკული როლი NLRP3 ანთებითი ფილტვის მწვავე დაზიანების დროს. J Immunol, 192 (12) (2014), გვ. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. NLRP3 ანთებითი და მაკროფაგების პიროპტოზის რეგულირება p38 MAPK სასიგნალო გზის საშუალებით თაგვის ფილტვის მწვავე დაზიანების მოდელში. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), გვ. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. NLRP3 ანთება საჭიროა ჰიპოქსემიის განვითარებისთვის LPS/მექანიკური ვენტილაციის დროს ფილტვის მწვავე დაზიანება. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), გვ. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. ანთებითი რეგულირებადი ციტოკინები არის ფილტვის მწვავე დაზიანების კრიტიკული შუამავლები. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), გვ. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. ბულგარეთის მეცნიერებათა აკადემია 2020. სიახლეები – ახალი კლინიკური მტკიცებულება ადასტურებს BAS-ის მეცნიერთა ჰიპოთეზას NLRP3 ანთებითი პროცესების როლზე COVID-19-ის გართულებების პათოგენეზში. გამოქვეყნებულია 29 წლის 2020 აპრილს. ხელმისაწვდომია ონლაინ მისამართზე http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ ხელმისაწვდომია 06 წლის 2020 მაისს.
15. Qiao J, Wu X და სხვ. 2018. NLRP3 არეგულირებს თრომბოციტების ინტეგრინის ΑIIbβ3 გარე სიგნალიზაციას, ჰემოსტაზს და არტერიულ თრომბოზს. Haematologica სექტემბერი 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. კლინიკური კურსი და რისკის ფაქტორები COVID-19-ით დაავადებული ზრდასრული პაციენტების სიკვდილიანობისთვის უჰანში, ჩინეთი: რეტროსპექტული კოჰორტის კვლევა. Lancet (2020 წლის მარტი). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. სერტოლის უჯრედებს აქვთ ფუნქციური NALP3 ანთება, რომელსაც შეუძლია აუტოფაგიისა და ციტოკინის გამომუშავების მოდულირება. Nature Scientific Reports ტომი 6, სტატიის ნომერი: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. ბერძნული კვლევა კოლხიცინის ეფექტებზე COVID-19 გართულებების პრევენციაში (GRECCO-19 კვლევა): დასაბუთება და კვლევის დიზაინი. ClinicalTrials.gov იდენტიფიკატორი: NCT04326790. საბერძნეთის კარდიოლოგიის ჟურნალი (გამოცემაში). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
