ნიკოტინის განსხვავებული (დადებითი და უარყოფითი) გავლენა ტვინზე

ნიკოტინს აქვს ნეიროფიზიოლოგიური ეფექტების ფართო სპექტრი, რომელთაგან ყველა არ არის უარყოფითი, მიუხედავად იმისა, რომ ნიკოტინი, როგორც გამარტივებული მავნე ნივთიერების პოპულარული მოსაზრებაა. ნიკოტინს აქვს სხვადასხვა პრო-კოგნიტური ეფექტი და გამოიყენებოდა ტრანსდერმულ თერაპიაშიც კი, ყურადღების, მეხსიერების და ფსიქომოტორული სიჩქარის გასაუმჯობესებლად მსუბუქი კოგნიტური უკმარისობის დროს.¹. გარდა ამისა, ნიკოტინის რეცეპტორების აგონისტები იკვლევენ შიზოფრენიის და მკურნალობისთვის ალცჰეიმერის დაავადების² აჩვენებს, რომ მოლეკულის ეფექტები რთულია და არა შავი და თეთრი, როგორც ეს აღწერილია მედიაში.

ნიკოტინი არის ცენტრალური ნერვული სისტემის აღმგზნები³ დადებითი და უარყოფითი ეფექტით თავის ტვინის (დადებითისა და უარყოფითის განსჯა განისაზღვრება ზემოქმედებით მოქმედება რომლებიც სოციალურად განიხილება, როგორც პროდუქტიული ინდივიდების კეთილდღეობისთვის, სუბიექტური დადებითი ეფექტებით, რაც წარმოადგენს საზოგადოებაში ინდივიდების გაზრდილ კეთილდღეობას). ნიკოტინი გავლენას ახდენს ტვინში სხვადასხვა ნეიროტრანსმიტერების სიგნალიზაციაზე⁴, ძირითადად მოქმედებს აცეტილქოლინის ნეიროტრანსმიტერის ნიკოტინური რეცეპტორების მეშვეობით⁵ და მისი დამოკიდებულების მახასიათებლები წარმოიქმნება ბირთვულ ბირთვში დოფამინის გამოყოფის სტიმულირებით⁶ ტვინის იმ ნაწილში, რომელიც ცნობილია როგორც ბაზალური წინა ტვინი, რომელიც ქმნის სიამოვნების სუბიექტურ გამოცდილებას (დაჯილდოებას), რაც საშუალებას აძლევს შექმნას ნარკოტიკული ქცევა⁷ როგორიცაა ჯაჭვის მოწევა.

ნიკოტინი არის იონოტროპული ნიკოტინური აცეტილქოლინის (nACh) რეცეპტორების აგონისტი (აგონიზმი იწვევს გარკვეული იონური არხების გახსნას).⁸. ეს სტატია გამორიცხავს რეცეპტორებს, რომლებიც გვხვდება ნეირომუსკულარულ შეერთებებზე. აცეტილქოლინი აგონირებს აცეტილქოლინის ორივე ტიპის რეცეპტორებს: ნიკოტინურ და მუსკარინულ რეცეპტორებს, რომლებიც მეტაბოტროპულია (აგონიზმი იწვევს მეტაბოლურ ეტაპებს)⁹. რეცეპტორებზე ფარმაკოლოგიური აგენტების სიძლიერე და ეფექტურობა მრავალფაქტორულია, მათ შორის შემაკავშირებელ აფინურობას, აგონისტური ეფექტის გამოწვევის უნარს (როგორიცაა გენის ტრანსკრიპციის გამოწვევა), რეცეპტორებზე ზემოქმედებას (ზოგიერთმა აგონისტმა შეიძლება გამოიწვიოს რეცეპტორის დაქვეითება), რეცეპტორებისგან დისოციაცია და ა.შ.¹⁰. ნიკოტინის შემთხვევაში, ის ზოგადად განიხილება სულ მცირე ზომიერად ძლიერი nACh რეცეპტორის აგონისტად.¹¹, რადგან ნიკოტინისა და აცეტილქოლინის მასიური ქიმიური სტრუქტურული განსხვავებების მიუხედავად, ორივე მოლეკულა შეიცავს აზოტის კატიონს (დადებითად დამუხტული აზოტი) და წყალბადის ბმის მიმღების სხვა რეგიონს.¹².

nACh რეცეპტორი შედგება 5 პოლიპეპტიდური ქვედანაყოფისგან და მუტაციები პოლიპეპტიდური ჯაჭვის ქვედანაყოფებში, რაც იწვევს nACh რეცეპტორების შეზღუდულ აგონიზმს, შეიძლება გამოიწვიოს სხვადასხვა ნევროლოგიური პათოლოგიები, როგორიცაა ეპილეფსია, გონებრივი ჩამორჩენილობა და კოგნიტური დეფიციტი.¹³. ალცჰეიმერის დაავადების დროს nACh რეცეპტორები დაქვეითებულია¹⁴, მიმდინარე მწეველები ასოცირდება პარკინსონის დაავადების 60%-ით შემცირებულ რისკთან¹⁵ალცჰეიმერის დაავადების სამკურნალოდ გამოიყენება ტვინში nACh აგონიზმის გაზრდის წამლები¹⁶ (ამჟამად მუშავდება nACh აგონისტები ალცჰეიმერის სამკურნალოდ¹⁷) და ის ფაქტი, რომ ნიკოტინი არის კოგნიტური ფუნქციის გამაძლიერებელი დაბალი და ზომიერი დოზებით¹⁸ ხაზს უსვამს nACh რეცეპტორის აგონიზმის მნიშვნელობას ოპტიმალური კოგნიტური ფუნქციისთვის.

მოწევასთან დაკავშირებით პირველადი ჯანმრთელობის პრობლემა არის კიბო და გულის დაავადებები¹⁹. თუმცა, მოწევის რისკი არ უნდა იყოს იგივე, რაც ნიკოტინის მოხმარების რისკი თამბაქოს გარეშე, როგორიცაა ნიკოტინის სითხის აორთქლება ან ნიკოტინის რეზინის ღეჭვა. ნიკოტინის მოხმარების გულ-სისხლძარღვთა ტოქსიკურობა მნიშვნელოვნად დაბალია, ვიდრე სიგარეტის მოწევა²⁰. ნიკოტინის მოკლე და გრძელვადიანი გამოყენება არ აჩქარებს არტერიული დაფის დეპონირებას²⁰ მაგრამ მაინც შეიძლება იყოს რისკი ნიკოტინის ვაზოკონსტრიქტორული ეფექტის გამო²⁰. გარდა ამისა, შემოწმებულია ნიკოტინის გენოტოქსიკურობა (შესაბამისად კანცეროგენულობა). ნიკოტინის გენოტოქსიურობის შეფასების ზოგიერთი ანალიზი აჩვენებს პოტენციურ კანცეროგენობას ქრომოსომული აბერაციების და დის ქრომატიდების გაცვლის გზით ნიკოტინის კონცენტრაციებში მხოლოდ 2-3-ჯერ მეტი, ვიდრე მწეველთა შრატში ნიკოტინის კონცენტრაცია.²¹. თუმცა, ადამიანის ლიმფოციტებზე ნიკოტინის ზემოქმედების შესწავლამ არანაირი ეფექტი არ გამოავლინა²¹ მაგრამ ეს შეიძლება იყოს ანომალიური ნიკოტინით გამოწვეული დნმ-ის დაზიანების შემცირების გათვალისწინებით nACh რეცეპტორის ანტაგონისტთან ერთად ინკუბაციისას²¹ ვარაუდობს, რომ ნიკოტინის მიერ ოქსიდაციური სტრესის გამოწვევა შეიძლება დამოკიდებული იყოს თავად nACh რეცეპტორის გააქტიურებაზე²¹.

ნიკოტინის ხანგრძლივმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს nACh რეცეპტორების დესენსიბილიზაცია²² ვინაიდან ენდოგენური აცეტილქოლინი შეიძლება მეტაბოლიზდეს აცეტილქოლინესთერაზას ფერმენტის მიერ, ხოლო ნიკოტინი ვერ, რაც იწვევს რეცეპტორების გახანგრძლივებულ შეკავშირებას²². თაგვებში, რომლებიც ექვემდებარებოდნენ ნიკოტინის შემცველ ორთქლს 6 თვის განმავლობაში, დოფამინის შემცველობა შუბლის ქერქში (FC) მნიშვნელოვნად გაიზარდა, ხოლო დოფამინის შემცველობა ზოლიანში (STR) მნიშვნელოვნად შემცირდა.²³. სეროტონინის კონცენტრაციაზე მნიშვნელოვანი გავლენა არ ყოფილა²³. გლუტამატი (აგზნებადი ნეიროტრანსმიტერი) ზომიერად გაიზარდა როგორც FC, ასევე STR და GABA (ინჰიბიტორული ნეიროტრანსმიტერი ზომიერად შემცირდა ორივეში²³. ვინაიდან GABA აფერხებს დოფამინის გამოყოფას, ხოლო გლუტამატი აძლიერებს მას²³მეზოლიმბური გზის მნიშვნელოვანი დოფამინერგული გააქტიურება²⁴ (დაჯილდოვებასა და ქცევასთან ასოცირდება²⁵) და ნიკოტინის გამათავისუფლებელი ეფექტი ენდოგენურ ოპიოიდებზე²⁶ შეიძლება აიხსნას ნიკოტინის მაღალი მიდრეკილება და დამოკიდებულების ქცევის განვითარება. და ბოლოს, დოფამინისა და nACh რეცეპტორების აქტივაციის ზრდამ შეიძლება აიხსნას ნიკოტინის გაუმჯობესება საავტომობილო რეაქციაში ფოკუსირებული და მდგრადი ყურადღებისა და მეხსიერების ამოცნობის ტესტებში.²⁷.

***

წყაროები:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. მსუბუქი კოგნიტური უკმარისობის ნიკოტინის მკურნალობა. 6 თვიანი ორმაგი ბრმა საპილოტე კლინიკური კვლევა. ნევროლოგია. 2012 წელი 10 იანვარი; 78 (2): 91–101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. ვუდროფ-პაკ DS. და Gould TJ., 2002. ნეირონული ნიკოტინური აცეტილქოლინის რეცეპტორები: ჩართულობა ალცჰეიმერის დაავადებასა და შიზოფრენიაში. ქცევითი და კოგნიტური ნეირომეცნიერების მიმოხილვები. ტომი: 1 ნომერი: 1, გვერდები: 5-20 გამოშვება: 1 მარტი, 2002 წ. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [ინტერნეტი]. Bethesda (MD): მედიცინის ეროვნული ბიბლიოთეკა (აშშ), ბიოტექნოლოგიური ინფორმაციის ეროვნული ცენტრი; 2004-. PubChem ნაერთის შეჯამება CID 89594-ისთვის, ნიკოტინი; [ციტირებული 2021 წლის 8 მაისს]. Ხელმისაწვდომია: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. ბიოლოგიური ასპექტები მოწევასა და დეპრესიას შორის კავშირის შესახებ. ჰარვ რევის ფსიქიატრია. 2000 სექ;8 (3): 99-110. PMID: 10973935. ხელმისაწვდომია ონლაინ მისამართზე https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz N. L. (2009). ნიკოტინის ფარმაკოლოგია: დამოკიდებულება, მოწევით გამოწვეული დაავადება და თერაპიული საშუალებები. ფარმაკოლოგიისა და ტოქსიკოლოგიის ყოველწლიური მიმოხილვა, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. სისტემური ნიკოტინი ასტიმულირებს დოპამინის გამოყოფას აკუმბენს ბირთვში: N-მეთილ-D-ასპარტატის რეცეპტორების როლის ხელახალი შეფასება ვენტრალურ ტეგმენტალურ მიდამოში. J Pharmacol Exp Ther. 2000 აგვისტო;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, M. A., Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D. (2004). დოფამინი და ნარკომანია: ბირთვის ჭურვი. ნეიროფომიკოლოგია, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, E. X., Pereira, E. F., Alkondon, M., & Rogers, S. W. (2009). ძუძუმწოვრების ნიკოტინის აცეტილქოლინის რეცეპტორები: სტრუქტურიდან ფუნქციებამდე. ფიზიოლოგიური მიმოხილვები, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang და Neumann, 1980. აცეტილქოლინის რეცეპტორი. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. ხელმისაწვდომია ონლაინ მისამართზე https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor ხელმისაწვდომია 07 წლის 2021 მაისს.   

10. კელი ბერგი, უილიამ პ კლარკი, ფარმაკოლოგიის გაგება: ინვერსიული აგონიზმი და ფუნქციური სელექციურობა, ნეიროფსიქოფარმაკოლოგიის საერთაშორისო ჟურნალი, ტომი 21, გამოცემა 10, ოქტომბერი 9, გვერდები 2018-XX, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, International Edition Rang, Humphrey P.; დეილი, მორინ მ. რიტერი, ჯეიმს მ. ყვავილი, როდ ჯ. ჰენდერსონი, გრემ 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani J. A. (2015). ნეირონული ნიკოტინური აცეტილქოლინის რეცეპტორის სტრუქტურა და ფუნქცია და რეაგირება ნიკოტინზე. ნეირობიოლოგიის საერთაშორისო მიმოხილვა, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. ნიკოტინური აცეტილქოლინის რეცეპტორების მუტაციები. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., რედაქტორები. იასპერის ეპილეფსიის ძირითადი მექანიზმები [ინტერნეტი]. მე-4 გამოცემა. Bethesda (MD): ბიოტექნოლოგიური ინფორმაციის ეროვნული ცენტრი (აშშ); 2012. ხელმისაწვდომია: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, J. Z., & Zhao, X. (2003). ალცჰეიმერის წამლების მოქმედების უნიკალური მექანიზმი ტვინის ნიკოტინურ აცეტილქოლინის რეცეპტორებზე და NMDA რეცეპტორებზე. სიცოცხლის შემსწავლელი მეცნიერებები, 74(2-3), 281-291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., et al 2020. თამბაქოს მოწევა და პარკინსონის დაავადების რისკი. 65 ბრიტანელი ექიმის 30,000-წლიანი მეთვალყურეობა. ნევროლოგია. ტ. 94 არა. 20 e2132e2138. PubMed: 32371450. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, T. H., Guimaraes, I. M., Silva, F. R., & Ribeiro, F. M. (2016). ალცჰეიმერის დაავადება: მიზნად ისახავს ქოლინერგულ სისტემას. მიმდინარე ნეიროფარმაკოლოგია, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello P.M., Caldwell W.S., Marks M.J., Collins A.C. (1994) ნიკოტინური აგონისტების განვითარება ალცჰეიმერის დაავადების სამკურნალოდ. In: Giacobini E., Becker R.E. (eds) ალცჰეიმერის დაავადება. მიღწევები ალცჰეიმერის დაავადების თერაპიაში. ბირკჰაუზერი ბოსტონი. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018). ნიკოტინის კოგნიტური ეფექტები: ბოლო პროგრესი. მიმდინარე ნეიროფარმაკოლოგია, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. სიგარეტის მოწევის ეფექტები ჯანმრთელობაზე. ხელმისაწვდომია ონლაინ მისამართზე https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm ხელმისაწვდომია 07 წლის 2021 მაისს.  

20. Benowitz, N. L., & Burbank, A. D. (2016). ნიკოტინის გულ-სისხლძარღვთა ტოქსიკურობა: გავლენა ელექტრონული სიგარეტის გამოყენებაზე. გულ-სისხლძარღვთა მედიცინის ტენდენციები, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T., & Grimsrud, T. K. (2015). ნიკოტინი: კანცეროგენობა და ზემოქმედება კიბოს მკურნალობაზე რეაგირებაზე - მიმოხილვა. საზღვრები ონკოლოგიაში, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani J. A. (2015). ნეირონული ნიკოტინური აცეტილქოლინის რეცეპტორის სტრუქტურა და ფუნქცია და რეაგირება ნიკოტინზე. ნეირობიოლოგიის საერთაშორისო მიმოხილვა, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., et al 2019. ნიკოტინის შემცველი ელექტრონული სიგარეტის ორთქლის ქრონიკული ინჰალაციის ეფექტები ნეიროტრანსმიტერებზე C57BL/6 თაგვების შუბლის ქერქსა და ზოლიანში. წინა. Pharmacol., 12 აგვისტო 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke P. B. (1990). მეზოლიმბური დოფამინის აქტივაცია - ნიკოტინის გაძლიერების გასაღები?. Ciba Foundation სიმპოზიუმი, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Mesolimbic Pathway. ხელმისაწვდომია ონლაინ მისამართზე https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway ხელმისაწვდომია 07 წლის 2021 მაისს.  

26. Hadjiconstantinou M. and Neff N., 2011. ნიკოტინი და ენდოგენური ოპიოიდები: ნეიროქიმიური და ფარმაკოლოგიური მტკიცებულება. ნეიროფარმაკოლოგია. ტომი 60, გამოშვება 7–8, 2011 წლის ივნისი, გვერდები 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. ნიკოტინის ეფექტი ტვინის აქტივაციაზე სამუშაო მეხსიერების დავალების შესრულებისას. მეცნიერებათა ეროვნული აკადემიის შრომები აპრილი 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***