მკვლევარებმა შექმნეს დიდი ვირტუალური დოკ ბიბლიოთეკა, რომელიც დაეხმარება სწრაფად აღმოაჩინონ ახალი წამლები და თერაპიული საშუალებები.
დაავადების სამკურნალოდ ახალი წამლებისა და მედიკამენტების შესაქმნელად, პოტენციური გზაა დიდი რაოდენობით თერაპიული მოლეკულების „სკრინინგი“ და „წამყვანების“ გენერირება. ნარკოტიკების აღმოჩენა ხანგრძლივი და რთული პროცესია. ახალი წამლის აღმოჩენის პროცესის დასაჩქარებლად, წამლების კომპანიები ძირითადად იყენებენ უკვე ცნობილი წამლის მსგავსი მოლეკულების ძირითად სტრუქტურებს (ე.წ. ხარაჩოებს), რადგან ახალი მოლეკულის შესწავლა შრომატევადი და ძვირია.
სტრუქტურაზე დაფუძნებული ნარკოტიკების აღმოჩენის მიდგომა
გამოთვლითი მოდელირება მოჰყვა ვირტუალური ან სილიკო ქიმიური ნაერთების შეერთება სამიზნე ცილაზე პერსპექტიული ალტერნატიული მიდგომაა წამლის დაჩქარების მიზნით აღმოჩენა და შეამციროს ლაბორატორიული ხარჯები. მოლეკულური დამაგრება ახლა კომპიუტერზე დამხმარე სტრუქტურის განუყოფელი ნაწილია წამლის დიზაინი. ხელმისაწვდომია მრავალი პროგრამული პროგრამა, როგორიცაა AutoDock და DOCK, რომლებსაც შეუძლიათ ავტონომიურად შეასრულონ დოკინგი მაღალი კონფიგურაციის კომპიუტერულ სისტემებში. სამიზნე რეცეპტორის 3-D მაკრომოლეკულური სტრუქტურა აღებულია ან ექსპერიმენტული მეთოდით, როგორიცაა რენტგენის კრისტალოგრაფია ან სილიკო ჰომოლოგიური მოდელირება. ZINC არის თავისუფლად ხელმისაწვდომი ღია კოდის მონაცემთა ბაზა კომერციულად ხელმისაწვდომი 230 მილიონი ნაერთის ჩამოსატვირთად 3D ფორმატში, რომელიც შეიძლება გამოყენებულ იქნას მოლეკულური დამაგრებისა და ვირტუალური სკრინინგისთვის. პოსტდოკინგის შემდეგ, მოლეკულები შეიძლება ვიზუალურად გაანალიზდეს, რამდენად კარგად ერწყმის ისინი რეცეპტორულ ცილას. ეს ანალიზი მოიცავს მათ გამოთვლილ სავალდებულო ენერგიას და მათ 3D კონფორმაციებს. ნაერთსა და სამიზნე ცილას შორის ურთიერთქმედებამ შეიძლება მოგვაწოდოს ინფორმაცია ამ მოლეკულის ფარმაკოლოგიური თვისებების შესახებ. გამოთვლითი მოდელირება და დოკინგი იძლევა დიდი რაოდენობის მოლეკულების სკრინინგის შესაძლებლობას სველ ლაბორატორიაში გადასვლამდე, რესურსების შემცირებას, რადგან საჭიროა მხოლოდ ერთჯერადი გამოთვლითი ინფრასტრუქტურის დაყენება.
დიდი ბიბლიოთეკის აშენება და გამოყენება სილიკო-დოკისთვის
ახალ გამოკვლევაში, რომელიც გამოქვეყნდა ბუნება, მკვლევარებმა გააანალიზეს ბიბლიოთეკის ვირტუალური დამაგრება, რომელიც შეიცავს 170 მილიონ მოლეკულას. ეს ბიბლიოთეკა ეფუძნება წინა კვლევას, რომელიც იყენებდა ვირტუალურ სტრუქტურაზე დაფუძნებულ დოკ მეთოდს ანტიფსიქოზური წამლისა და LSD-ის დამაგრების ეფექტების გასაგებად მათ შესაბამის რეცეპტორებზე. ამ კვლევამ ხელი შეუწყო ტკივილგამაყუჩებლის წარმატებით შემუშავებას, რომელსაც შეუძლია შერჩევითად შეაერთოს ანალგეტიკი მორფინის გვერდითი ეფექტების გამოკლებით.
ცნობილია, რომ არსებობს მილიონობით მრავალფეროვანი წამლის მსგავსი მოლეკულა, მაგრამ ისინი მიუწვდომელია მოლეკულური ბიბლიოთეკების მშენებლობაში არსებული შეზღუდვების გამო. ვირტუალური დამაგრების ტექნიკას შეუძლია აჩვენოს ცრუ პოზიტივი, სახელწოდებით "სატყუარა", რომელიც შეიძლება კარგად იყოს ჩამაგრებული სილიკო მაგრამ ისინი ვერ შეძლებენ მსგავსი შედეგის მიღწევას ლაბორატორიულ ტესტებში და შესაძლოა ბიოლოგიურად არააქტიურები იყვნენ. ამ სცენარის დასაძლევად მკვლევარებმა ყურადღება გაამახვილეს მოლეკულებზე, რომლებიც კარგად ახასიათებდნენ და ესმით 130 ქიმიური რეაქცია 70,000 სხვადასხვა ქიმიური სამშენებლო ბლოკის გამოყენებით. ბიბლიოთეკა ძალიან მრავალფეროვანია, რადგან ის წარმოადგენს 10.7 მილიონ ხარაჩოებს, რომლებიც არ იყო არცერთი სხვა ბიბლიოთეკის ნაწილი. ეს ნაერთები სიმულირებული იყო კომპიუტერზე და ამან ხელი შეუწყო ბიბლიოთეკის ზრდას და შეზღუდა მატყუარების არსებობა.
მკვლევარებმა ჩაატარეს დოკინგის ექსპერიმენტები ორი რეცეპტორის რენტგენის კრისტალური სტრუქტურის გამოყენებით, პირველი D4 დოფამინის რეცეპტორი - მნიშვნელოვანი ცილა, რომელიც მიეკუთვნება G ცილასთან დაწყვილებული რეცეპტორების ოჯახს, რომელიც ახორციელებს დოფამინის მოქმედებას - ტვინის ქიმიური მესინჯერი. ითვლება, რომ D4 რეცეპტორი თამაშობს ცენტრალურ როლს შემეცნებასა და ტვინის სხვა ფუნქციებში, რომლებიც გავლენას ახდენენ ფსიქიკური დაავადების დროს. მეორეც, მათ შეასრულეს დამაგრება ფერმენტ AmpC-ზე, რომელიც არის გარკვეული ანტიბიოტიკების წინააღმდეგობის წამყვანი მიზეზი და ძნელი დასაბლოკავია. ტოპ 549 მოლეკულა D4 რეცეპტორის დოკიდან და ზედა 44 ფერმენტ AmpC-დან შერჩეული იქნა მოკლე სიაში, სინთეზირებული და ტესტირება ლაბორატორიაში. შედეგებმა აჩვენა, რომ რამდენიმე მოლეკულა ძლიერად და კონკრეტულად უკავშირდება D4 რეცეპტორს (ხოლო არა D2 და D3 რეცეპტორებთან, რომლებიც მჭიდროდ არის დაკავშირებული D4-თან). ერთი მოლეკულა, AmpC ფერმენტის ძლიერი დამაკავშირებელი, აქამდე უცნობი იყო. დოკინგის შედეგები მიუთითებდა ბიოანალიზში ტესტირების შედეგებზე.
მიმდინარე კვლევაში გამოყენებული ბიბლიოთეკა დიდი და მრავალფეროვანია და, შესაბამისად, შედეგები იყო მტკიცე და მკაფიო, რაც ადასტურებდა, რომ ვირტუალური დოკინგი დიდ ბიბლიოთეკებთან უკეთესად იწინასწარმეტყველებს და, შესაბამისად, აჯობა მრავალ კვლევას მცირე ბიბლიოთეკების გამოყენებით. ამ კვლევაში გამოყენებული ნაერთები თავისუფლად ხელმისაწვდომია ZINC ბიბლიოთეკაში, რომელიც ფართოვდება და მოსალოდნელია 1 წლისთვის 2020 მილიარდ ნიშნულამდე გაიზრდება. ჯერ ტყვიის აღმოჩენისა და შემდეგ მისი წამლად დაპროექტების პროცესი რჩება რთული, მაგრამ უფრო დიდი ბიბლიოთეკა. უზრუნველყოფს წვდომას უახლეს ქიმიურ ნაერთებზე, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს მოულოდნელი აღმოჩენები. ეს კვლევა აჩვენებს სილიციუმში გამოთვლითი მოდელირება და დოკინგი ძლიერი ბიბლიოთეკების გამოყენებით, როგორც პერსპექტიული მიდგომა სხვადასხვა დაავადებებისთვის ახალი პოტენციური თერაპიული ნაერთების აღმოსაჩენად.
***
{შეგიძლიათ წაიკითხოთ ორიგინალური კვლევითი ნაშრომი ციტირებულ წყარო(ებ)ის სიაში ქვემოთ მოცემულ DOI ბმულზე დაწკაპუნებით}
წყარო (ებ) ი
1. ლიუ ჯ და სხვ. 2019. ულტრა დიდი ბიბლიოთეკის დამაგრება ახალი ქიმიოტიპების აღმოსაჩენად. ბუნება.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T and Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand Discovery ყველასთვის. ჯ ქიმ. ინფ. მოდელი.. ჰიტები. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
