LZTFL1: იდენტიფიცირებულია სამხრეთ აზიელებისთვის გავრცელებული მაღალი რისკის COVID-19 გენი

LZTFL1 ექსპრესია იწვევს TMPRSS2-ის მაღალ დონეს, EMT-ის (ეპითელური მეზენქიმული გადასვლა) ინჰიბირებით, განვითარების პასუხი, რომელიც ჩართულია ჭრილობის შეხორცებასა და აღდგენაში. დაავადება. TMPRSS2-ის მსგავსად, LZTFL1 წარმოადგენს პოტენციალს ნარკოტიკების სამიზნე, რომელიც შეიძლება გამოყენებულ იქნას წინააღმდეგ ახალი წამლების შესაქმნელად COVID-19. 

COVID-19 დაავადება გამოიწვია ნგრევა მილიონობით ადამიანში მთელს მსოფლიოში, რამაც გლობალურად მილიონობით ადამიანი დაიღუპა და ქვეყნების უმრავლესობის ეკონომიკა შეაჩერა. ბოლო 2 წლის განმავლობაში ჩატარებულმა გამოკვლევებმა განაპირობა მნიშვნელოვანი წინსვლა დაავადების გაგებაში, რამაც გამოიწვია წამლის სამიზნეების იდენტიფიცირება, განკურნების შესაქმნელად. COVID-19 და ეფექტური ვაქცინების შემუშავება დაავადების შემდგომი გავრცელების თავიდან ასაცილებლად. თუმცა, ჯერ კიდევ არ გვაქვს SARS-CoV-2-ით გამოწვეული დაავადების სრულად გააზრება და შემდგომი კვლევები აუცილებელია და მიმდინარეობს, რათა უკეთ გავიგოთ ჩვენი ცოდნა COVID-19-ის შესახებ. 

კვლევით ნაშრომში, რომელიც გუშინ გამოქვეყნდა Nature Genetics-ში, მკვლევარებმა დაადგინეს LZTFL1 გენი (ლეიცინის ელვარე ტრანსკრიფციის ფაქტორი, როგორიცაა 1), რომელიც შეიძლება ჩართული იყოს მძიმე გამოწვევაში. COVID-19 დაავადება სამხრეთ აზიური წარმოშობის ხალხში. ეს შესაძლებელი გახდა GWAS-ის (გენომის ფართო ასოციაციის კვლევების) ჩატარებით, როგორც გამოთვლითი, ასევე სველი ლაბორატორიული ექსპერიმენტების გამოყენებით და გამოვლინდა ადამიანის ქრომოსომის 3p21.31 რეგიონი, როგორც ყველაზე ძლიერი ასოციაცია და ანიჭებს მიდრეკილებას ინფექციით COVID-19-ით.¹. 3p21.31 ლოკუსში არსებული გენების გენეტიკური ცვალებადობა წარმოადგენს რესპირატორული უკმარისობის ორჯერ გაზრდილ რისკს COVID-19-ისგან.². გარდა ამისა, გენების გენეტიკური ცვალებადობა ამ ქრომოსომის ადგილს ატარებს სამხრეთ აზიური წარმოშობის მქონე პირების 60%-ზე მეტს (SAS), ევროპული წინაპრების (EUR) ჯგუფების 15%-თან შედარებით. ეს შეიძლება იყოს ერთ-ერთი მიზეზი იმისა, რომ აიხსნას ინფექციების მაღალი მგრძნობელობა და ამ პოპულაციაში სიკვდილიანობის მაღალი მაჩვენებელი ისეთ ქვეყნებში, როგორიცაა დიდი ბრიტანეთი.^3,4. 

LZTFL1 არის ერთ-ერთი ასეთი გენი, რომელიც დაკავშირებულია 3p21.31 ლოკუსთან და მისი არანორმალურად მაღალი ექსპრესია, რომელიც გამოწვეულია rs1773054 გამაძლიერებლის ურთიერთქმედებით LZTFL1 პრომოტორთან, აქვს სერიოზული შედეგები COVID-19 დაავადებაზე, რაც ინდივიდებს უაღრესად მგრძნობიარეს ხდის და იწვევს დაავადების მაღალი სიმძიმის გამომწვევ. LZTF1-ის გაზრდილი ექსპრესია აინჰიბირებს EMT-ს (ეპითელური მეზენქიმული გადასვლა)⁵, განვითარების გზა, რომელიც აქტიურდება ვირუსული პასუხით და მნიშვნელოვან როლს ასრულებს თანდაყოლილი იმუნური პასუხისა და ინფექციისგან გამოჯანმრთელებაში. LZTFL1-ის გამოხატვის დაქვეითება ხელს უწყობს EMT-ს⁶ იწვევს ეპითელური უჯრედების პროლიფერაციას დაზიანებული ქსოვილების აღდგენის მიზნით, რითაც დაძლევს დაავადებას. SARS-CoV-2 ვირუსული ინფექციის კონტექსტში, EMT ასევე იწვევს ACE2 რეცეპტორის და TMPRSS2 (ტიპი 2 სერინის მემბრანული პროტეაზას) დერეგულაციას, რომელიც აფერხებს ვირუსის შეღწევას ფილტვის ეპითელიალურ უჯრედებში. პირიქით, EMT-ის დათრგუნვა გამოწვეული LZTFL1 დონის გაზრდით იწვევს ACE2 და TMPRSS2 დონის მატებას, რითაც ხელს უწყობს ვირუსების შეღწევას და იწვევს მძიმე COVID-19 დაავადებას. საჭიროა შემდგომი კვლევები, რათა მიიღოთ მეტი ინფორმაცია EMT გზის როლსა და ურთიერთქმედებაში LZTFL1-თან ფილტვის დაავადების გამომწვევი კონტექსტში. 

ჩვენ ცოტა ხნის წინ განვიხილეთ TMPRSS2-ის მნიშვნელობა, როგორც პოტენციური წამლის სამიზნე და MM3122-ის განვითარება, ახალი წამლის კანდიდატი COVID-19-ის სამკურნალოდ.⁷. უფრო მაღალი LZTFL1 გამოხატულება ასევე იწვევს TMPRSS2-ის მაღალ დონეს, EMT-ის ინჰიბირებით⁸. TMPRSS2-ის მსგავსად, LZTFL1 ასევე წარმოადგენს წამლის პოტენციურ სამიზნეს, რომელიც შეიძლება გამოყენებულ იქნას ახალი მედიკამენტების შესაქმნელად COVID-19-ის წინააღმდეგ.  

*** 

წყაროები: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. LZTFL1-ის იდენტიფიცირება, როგორც კანდიდატი მოქმედი გენი COVID-19 რისკის ლოკუსზე. ნატ გენეტი (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. ელინგჰაუსი, დ. და სხვ. მძიმე COVID-19-ის გენომის ასოციაციის კვლევა სუნთქვის უკმარისობასთან. ენ ენგლ. ჯ. მედ. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. ეთნიკური განსხვავებები COVID-19 სიკვდილიანობაში კორონავირუსის პანდემიის პირველი ორი ტალღის დროს: ეროვნული კოჰორტის კვლევა ინგლისში 29 მილიონი ზრდასრული ადამიანის შესახებ. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. კორექტირება: COVID-19 კრიტიკულ მკურნალობაში: პირველი ეპიდემიური ტალღის ეპიდემიოლოგია ინგლისში, უელსსა და ჩრდილოეთ ირლანდიაში. ინტენსიური თერაპიის Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA ეპითელურ-მეზენქიმული გადასვლის საფუძვლები. J. კლინიკური. ინვესტირება. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 თრგუნავს ფილტვის სიმსივნის წარმოქმნას ფილტვის ეპითელური უჯრედების დიფერენციაციის შენარჩუნებით. Oncogene 35, 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: წამყვანი კანდიდატი ახალი ანტივირუსული პრეპარატისთვის COVID-19-ისთვის. სამეცნიერო ევროპული. გამოქვეყნებულია 1 წლის 2021 ნოემბერს. ხელმისაწვდომია ონლაინ მისამართზე http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. და სხვ. ლეიცინის ელვაშესაკრავის ტრანსკრიპციის ფაქტორის სიმსივნის დამთრგუნველი ფუნქციები 1. კიბოს რეს. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***