MM3122: წამყვანი კანდიდატი ახალი ანტივირუსული პრეპარატისთვის COVID-19-ის წინააღმდეგ

TMPRS2 არის მნიშვნელოვანი წამლის სამიზნე COVID-19-ის საწინააღმდეგო ანტივირუსული პრეპარატების შესაქმნელად. MM3122 არის წამყვანი კანდიდატი, რომელმაც აჩვენა პერსპექტიული შედეგი in vitro და ცხოველთა მოდელებში.  

ჰანტი არის რომანის აღმოჩენა ანტივირუსული ნარკოტიკების COVID-19-ის წინააღმდეგ, დაავადება, რომელმაც ბოლო 2 წლის განმავლობაში არეულობა შექმნა და მსოფლიოს რამდენიმე ქვეყნის ეკონომიკა დაანგრია. ACE2 რეცეპტორი და ტიპი 2 ტრანსმემბრანული სერინის პროტეაზები (TMPRSS2) ორივე წარმოადგენს წამლის აღმოჩენის შესანიშნავ სამიზნეებს, რადგან ორივე ხელს უწყობს ვირუსის შეღწევას ფილტვის ეპითელურ უჯრედებში.¹. რეცეპტორების დამაკავშირებელი დომენი (RBD). SARS-cov-2 ვირუსები ემაგრება ACE2 რეცეპტორს და TMPRSS2 ცილა ხელს უწყობს ვირუსის ცილა (S) ცილას, რითაც იწყებს ვირუსის შეღწევას და ასევე ეხმარება გაქცევას იმუნური სისტემისგან.². ეს მიმოხილვითი სტატია ყურადღებას გაამახვილებს TMPRSS2-ის როლსა და გამოხატულებაზე ადამიანის პოპულაციაში და რატომ არის ის მიმზიდველი თერაპიული სამიზნე ინჰიბიტორების და MM3122-ის განვითარებისთვის.³, ნოველა ნარკოტიკების რომელიც მოქმედებს როგორც TMPRSS2 ინჰიბიტორი. 

TMPRSS2 მიეკუთვნება სერინის პროტეაზას ოჯახის წევრს და პასუხისმგებელია ადამიანის ორგანიზმში მიმდინარე რამდენიმე პათოლოგიურ და ფიზიოლოგიურ პროცესზე. TMPRSS2 წყვეტს და ააქტიურებს SARS-CoV-2 Spike პროტეინს მემბრანის შერწყმის დროს, რითაც აძლიერებს ვირუსის შეღწევას მასპინძელ უჯრედებში. კვლევებმა დააკავშირა TMPRSS2-ის გენეტიკური განსხვავებები, გენდერული განსხვავებები და გამოხატვის ნიმუშები მგრძნობელობასა და სიმძიმესთან. COVID-19 დაავადება. ნაჩვენებია, რომ TMPRSS2 აქტივობა უფრო მაღალი იყო იტალიის მოსახლეობაში, ვიდრე აღმოსავლეთ აზიისა და ევროპის კოლეგებთან შედარებით, რამაც გამოიწვია სიკვდილიანობისა და სიმძიმის მაღალი ხარისხი იტალიაში COVID-19 დაავადებისგან.⁴. გარდა ამისა, TMPRSS2-ის გამოხატულება იზრდება ასაკთან ერთად, რაც ხანდაზმულ ადამიანებს უფრო დაუცველს ხდის COVID-19-ის მიმართ⁵. კიდევ ერთმა კვლევამ აჩვენა, რომ ტესტოსტერონის უფრო მაღალი დონე დაკავშირებულია TMPRSS2 ექსპრესიის გაზრდასთან¹, რითაც მამრობითი სქესის მოსახლეობა უფრო დაუცველი ხდება COVID-19-ის მიმართ, ვიდრე ხანდაზმული ასაკობრივი ჯგუფის ქალები. TMPRSS2-ის უფრო მაღალი გამოხატულება ასოცირდება მამაკაცებში პროსტატის კიბოს განვითარებაში⁶. 

MM3122-ის განვითარება დაფუძნებული იყო რაციონალურ სტრუქტურულ საფუძველზე ნარკოტიკების დიზაინი. ეს მიეკუთვნება ნაერთების კლასს, რომლებიც ცნობილია როგორც კეტობენზოთიაზოლები, რომლებიც სტრუქტურულად განსხვავდებიან და აჩვენებენ გაუმჯობესებულ აქტივობას არსებულ ცნობილ ინჰიბიტორებთან მიმართებაში, როგორიცაა კამოსტატი და ნაფამოსტატი. MM3122-ს ჰქონდა IC₅₀ (ნახევრად მაქსიმალური ინჰიბიტორული კონცენტრაცია) 340 pM (პიკომოლარული) რეკომბინანტულად გამოხატული TMPRSS2 პროტეინის მიმართ, და EC₅₀ 74 ნმ კალუ-2 უჯრედებში SARS-CoV-3 ვირუსით გამოწვეული ციტოპათიური ეფექტების ინჰიბირებაში³. თაგვების კვლევებზე დაყრდნობით, MM3122 ავლენს შესანიშნავი მეტაბოლურ სტაბილურობას და უსაფრთხოებას და აქვს ნახევარგამოყოფის პერიოდი პლაზმაში 8.6 სთ და ფილტვის ქსოვილში 7.5 სთ. ეს მახასიათებლები, მის ეფექტურობასთან ერთად in vitro, ხდის MM3122 შესაფერის კანდიდატს შემდგომი მუშაობისთვის in vivo შეფასება, რაც იწვევს პერსპექტიულ წამალს COVID-19-ის სამკურნალოდ. 

***

წყაროები:   

1. სეიედ ალინაღი ს, მეჰრტაკ მ, მოჰსენი პური, მ et al. 2021. COVID-19-ის გენეტიკური მგრძნობელობა: მიმდინარე მტკიცებულებების სისტემატური მიმოხილვა. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. შანგ ჯ, ვან ი, ლუო ს et al. 2020. SARS-CoV-2-ის უჯრედში შესვლის მექანიზმები. მეცნიერებათა ეროვნული აკადემიის შრომები მაისი 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. მაჰონი მ. et al 2021. TMPRSS2 ინჰიბიტორების ახალი კლასი ძლიერად ბლოკავს SARS-CoV-2 და MERS-CoV ვირუსების შეღწევას და იცავს ადამიანის ეპითელიუმის ფილტვის უჯრედებს. PNAS 26 წლის 2021 ოქტომბერი 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. გენეტიკური ვარიანტებისა და გენის გამოხატვის როლი COVID-19-ის მგრძნობელობასა და სიმძიმეში.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. პენგ ჯ, სუნ ჯ, ჟაო ჯ და სხვები, 2021. ასაკობრივი და სქესის განსხვავებები ACE2 და TMPRSS2 ექსპრესიებში პირის ღრუს ეპითელურ უჯრედებში. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. „მიმოხილვა TMPRSS2-ის გამოხატვის, პათოლოგიური როლების და დათრგუნვის შესახებ, სერინის პროტეაზა, რომელიც პასუხისმგებელია SARS-CoV-2 Spike Protein Activation-ზე“, Scientifica, ტ. . 2021, მუხლის ID 2706789, 9 გვერდი, 2021 წ. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***