შეიძლება თუ არა Merck's Molnupiravir-მა და Pfizer's Paxlovid-მა, ორი ახალი ანტივირუსული პრეპარატი COVID-19-ის წინააღმდეგ, დააჩქაროს პანდემიის დასასრული?

მოლნუპირავირი, მსოფლიოში პირველი ორალური ნარკოტიკების (დამტკიცებულია MHRA-ს მიერ, დიდი ბრიტანეთი) COVID-19-ის საწინააღმდეგოდ მომავალ წამლებთან ერთად, როგორიცაა Paxlovid და მდგრადი ვაქცინაციის სწრაფვა, გააჩინა იმედი, რომ COVID-19 პანდემია შესაძლოა მალე დასრულდეს და ცხოვრება ნორმალურ მდგომარეობას დაუბრუნდეს. მოლნუპირავირი (Lagevrio) არის ფართო სპექტრის პრეპარატი, რომელიც ეფექტურია მრავალი კოროვირუსების წინააღმდეგ, მათ შორის VOCs (შეშფოთების ვარიანტები) მისი მოქმედების მექანიზმის გამო. ამ პერორალური პრეპარატების ძირითადი უპირატესობებია ის, რომ ისინი ამცირებენ ჰოსპიტალიზაციის ინტენსიური თერაპიის ღირებულებას (რადგან მათი მიღება შესაძლებელია პერორალურად არაჰოსპიტალიზაციის პირობებში), რითაც ამცირებენ ტვირთს ჯანდაცვის სისტემაზე და რესურსებზე, აჩერებენ დაავადების კლინიკურ პროგრესირებას სიმძიმემდე, თუ დროულად მიღებული (დაავადების დაწყებიდან ხუთი დღის განმავლობაში) და სიკვდილიანობის პრევენცია და ეფექტურია სხვადასხვა ტიპის კოროვირუსების, მათ შორის VOC-ების წინააღმდეგ. 

კოვიდ-19-ის პანდემიამ 5 წლის მარტიდან 2020 მილიონზე მეტი სიცოცხლე შეიწირა, 252 მილიონზე მეტი შემთხვევა მთელ მსოფლიოში და განიცადა უპრეცედენტო ფინანსური და ეკონომიკური ტვირთი.  

ვაქცინების გადაუდებელი ავტორიზაციის შემოღებამ სუპერ მასიურ ვაქცინაციასთან ერთად მნიშვნელოვნად შეამცირა სიკვდილიანობა დაახლოებით 10%-მდე, რაც დაფიქსირდა წინა ვაქცინაციის დროს. თუმცა, როგორც ჩანს, პანდემია ბოლომდე არ არის, როგორც ეს ჩანს ცხრილში I-ში აღნიშნული მონაცემებიდან.  

ფაქტობრივად, რამდენიმე ქვეყანა ამჟამად მესამე ტალღის აურზაურშია. ევროპაში COVID-19-ის შემთხვევებმა რეკორდულ დონეს მიაღწია, რაც რეგიონს პანდემიის ეპიცენტრად აქცევს. ბოლო ორი კვირის განმავლობაში ევროპასა და ცენტრალურ აზიაში COVID-6-ით ინფიცირებულთა რიცხვი 12%-ით და 19%-ით გაიზარდა. ბოლო ერთი თვის განმავლობაში, რეგიონს შეექმნა ახალი COVID-55 შემთხვევების 19%-ზე მეტი ზრდა, რაც შეადგენს გლობალურად ყველა შემთხვევის 59%-ს და დაფიქსირებული სიკვდილიანობის 48%-ს.¹ ვითარება ცენტრალური და აღმოსავლეთ ევროპის ქვეყნებში, როგორიცაა რუმინეთი, ბულგარეთი, უკრაინა და ა.შ. კიდევ უფრო გართულებულია ვაქცინაციის დაბალი მოხმარების გამო დასავლეთ ევროპასთან შედარებით.  

აშშ-ში მდგომარეობა შორს არის დამაკმაყოფილებელი. ჩინეთში, არის მედია ცნობები პეკინის შემოღობვის შესახებ, როგორც სიფრთხილის ზომები ქვეყნის რამდენიმე პროვინციაში გავრცელების წინააღმდეგ. მიუხედავად მიღწეული ვაქცინაციის დონისა, თუ ეს მიმდინარე ტენდენციები რაიმეს მიუთითებს, არ ჩანს გარანტია იმისა, რომ მსოფლიოს დანარჩენ რეგიონებში ვერ დაინახავს მსგავს სიტუაციას, რასაც ამჟამად ვხედავთ ევროპასა და ცენტრალურ აზიაში. უახლოეს მომავალში. 

ამ ფონზე, ორი ახალი ანტივირუსული აბების (Merck's Molnupiravir და Pfizer's Paxlovid) კლინიკური კვლევების გამამხნევებელი შედეგების ბოლოდროინდელი განცხადებები COVID-19-ის საწინააღმდეგოდ და მოლნუპირავირის შემდგომი სწრაფი დამტკიცება დიდ ბრიტანეთში იძენს მნიშვნელობას, როგორც ახალი პერორალურად ხელმისაწვდომი მეორე ხაზი. ბოლოდროინდელი დიაგნოზირებული შემთხვევების დაცვა (ვაქცინაციის შემდეგ) დაავადების სიმპტომების პროგრესირებისგან, რითაც თავიდან აიცილებს ჰოსპიტალიზაციის ან სიკვდილის მოთხოვნებს.  

ამჟამინდელი მიდგომები პანდემიასთან გამკლავებისთვის  

კორონავირუსები აჩვენებენ შეცდომების საოცრად მაღალ მაჩვენებელს რეპლიკაციის დროს (მათი პოლიმერაზების კორექტირების ნუკლეაზური აქტივობის არარსებობის გამო), რომლებიც რჩება შეუსწორებელი და გროვდება, რათა იმოქმედოს ვარიაციის წყაროდ. რაც უფრო მეტი გადაცემაა, მით მეტია რეპლიკაციის შეცდომები და მეტი მუტაციების დაგროვება გენომში, რაც იწვევს ახალი ვარიანტების ევოლუციას. ამრიგად, გადაცემის შეზღუდვის სოციალური შეზღუდვები მნიშვნელოვანია როგორც ახალი შემთხვევების პრევენციისთვის, ასევე ახალი ვარიანტების ევოლუციის პრევენციისთვის. ჯერჯერობით, ვაქცინაციამ დიდი დაპირება აჩვენა დაავადების სიმპტომების პრევენციაში და პროგრესირებამდე, რაც საჭიროებს ჰოსპიტალიზაციას. ვაქცინაციის მაღალი მაჩვენებლის მქონე ქვეყნებში, მაგალითად, დიდ ბრიტანეთში, სიკვდილიანობის მაჩვენებელი დაახლოებით 10%-მდეა, რაც დაფიქსირდა ადრე ტალღების დროს. მიუხედავად ამისა, ადამიანების დიდი ნაწილი ჰოსპიტალიზაციას საჭიროებს.  

მსუბუქი და მძიმე შემთხვევებისთვის გამოყენებულია სხვადასხვა მიდგომა. ზომიერად მძიმე შემთხვევებში საჭიროა ჟანგბადის მხარდაჭერა, ხოლო მძიმე შემთხვევებში საჭიროა ინტუბაცია ინტენსიური თერაპიის დროს. დექსამეტაზონი ყველაზე ეკონომიურია ჰოსპიტალიზაციის მძიმე შემთხვევებში. ანტივირუსული რემდესივირი, როგორც ჩანს, ეფექტურია, მაგრამ ძვირადღირებული და, შესაბამისად, ნაკლებად სავარაუდოა, რომ იყოს ეფექტური მკურნალობა COVID-19-ისთვის.².  

COVID-19-ის ანტივირუსები იყოფა სამ ჯგუფად (იხილეთ პუნქტი No1 ცხრილში II ზემოთ). პირველი ჯგუფი შედგება ისეთი წამლებისგან, როგორიცაა უმიფენოვირი (ამჟამად გამოიყენება გრიპის სამკურნალოდ რუსეთსა და ჩინეთში) აფერხებს ვირუსის შეღწევას ადამიანის უჯრედებში, ხოლო მეორე ჯგუფში შედის ვირუსული რნმ ინჰიბიტორები, როგორიცაა Remdesivir, Favipiravir და Molnupiravir, მოქმედებს როგორც ნუკლეოზიდის კონკურენტული ანალოგი. იწვევენ მრავლობით უაზრო მუტაციას (რნმ მუტაგენეზი), რითაც ხელს უშლის ვირუსის რეპლიკაციას. მესამე ჯგუფი არის ვირუსული პროტეაზას ინჰიბიტორები, როგორიცაა ლოპინავირი/რიტონავირი, PF-07321332 და PF-07304814, რომლებიც ბლოკავს ვირუსულ პროტეაზას ფერმენტს, რითაც აფერხებს ვირუსებს ახალი ვირუსების წარმოებაში, რითაც ამცირებს ვირუსულ დატვირთვას.  

გრიპის ეპიდემიის რამდენიმე წინა ეპიზოდისა და კორონავირუსის ორი ბოლოდროინდელი აფეთქების მიუხედავად (2003 წელს ჩინეთში გავრცელება SARS-CoV და MERS 2012 წლის გავრცელებას მიეკუთვნება), მხოლოდ ერთმა ანტივირუსულმა წამალმა (რემდესივირი) იხილა დღის სინათლე და შეიძლება იყოს ზოგიერთი. დახმარება მიმდინარე პანდემიაში, თუმცა ის თავდაპირველად შეიქმნა C ჰეპატიტისა და ებოლას სამკურნალოდ. Remdesivir იყო გამოსადეგი მძიმე სიმპტომებით COVID-19 პაციენტების მკურნალობაში საავადმყოფოში, მაგრამ ძალიან ძვირია და, შესაბამისად, არ იძლევა ხელმისაწვდომ ეკონომიურ მკურნალობას. 

საათის საჭიროება არის მედიკამენტები, რომლებსაც შეუძლიათ შეაჩერონ COVID-19-ის ახალი შემთხვევების კლინიკური პროგრესირება უსიმპტომოდან მსუბუქამდე ზომიერ ან მძიმემდე, რითაც მინიმუმამდე დაიყვანოს ჰოსპიტალიზაციის საჭიროება და თავიდან აიცილოს COVID-თან დაკავშირებული სიკვდილი.  

მოლნუპირავირი და PF-07321332, ორი ანტივირუსული პრეპარატი დადებითად აჩერებს ასიმპტომური ან მსუბუქი შემთხვევების კლინიკურ პროგრესირებას  

კორონავირუსები იყენებენ რნმ-დამოკიდებულ რნმ პოლიმერაზას (RdRp) მათი რნმ გენომის რეპლიკაციისთვის და ტრანსკრიფციისთვის, რაც RdRp-ს მნიშვნელოვან სამიზნედ აქცევს კოროვირუსების საწინააღმდეგო ანტივირუსული პრეპარატებისთვის.⁴.  

მოლნუპირავირი, ვირუსული რნმ პოლიმერაზას ინჰიბიტორი, კონკურენტული ნუკლეოზიდის ანალოგი ვირუსულ რნმ-დამოკიდებულ რნმ პოლიმერაზაში, რომელიც იწვევს მრავლობით უაზრო მუტაციას, იწვევს რნმ-ის მუტაგენეზს. ის ზრდის ვირუსული რნმ-ის მუტაციების სიხშირეს და აფერხებს SARS-CoV-2 რეპლიკაციას. ის აფერხებს ვირუსის გამრავლებას მექანიზმით, რომელიც ცნობილია როგორც "ლეტალური მუტაგენეზი". მოლნუპირავირი არღვევს SARS-CoV-2 გენომის რეპლიკაციის ერთგულებას და ხელს უშლის ვირუსების გავრცელებას შეცდომის დაგროვების ხელშეწყობის გზით, რომელსაც ეწოდება "შეცდომის კატასტროფა" ^4,5.  

მოლნუპირავირი, შექმნილი Ridgeback therapeutics-ისა და MSD (Merck) მიერ, როგორც სავაჭრო სახელი Lagevrio, არის ß-D-N4-ჰიდროქსიციტიდინის პროწამალი და ნაჩვენებია, რომ ამცირებს ვირუსის რეპლიკაციას 100,000-ჯერ თაგვებში, რომლებიც შემუშავებულ იქნა ადამიანის ფილტვის ქსოვილზე.⁶. ბოჭკოების შემთხვევაში მოლნუპირავირი არა მხოლოდ ამცირებდა სიმპტომებს, არამედ განაპირობებდა ვირუსის ნულოვანი გადაცემას 24 საათის განმავლობაში⁶. მოლნუპირავირი კარგად გადაიტანა მნიშვნელოვანი გვერდითი მოვლენების გარეშე რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებად, პირველ ადამიანში კვლევაში, რომელიც შექმნილია პრეპარატის უსაფრთხოების, ტოლერანტობისა და ფარმაკოკინეტიკის შესაფასებლად, ჯანსაღი მოხალისეებისთვის პერორალური მიღების შემდეგ. 130 საგნიდან^7,8. კლინიკურ კვლევებში 2/3 ფაზაში Lagevrio აღმოჩნდა ეფექტური ჰოსპიტალიზაციის ან სიკვდილის რისკის რისკის ქვეშ მყოფი არაჰოსპიტალიზებული მოზრდილებისთვის, მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის COVID-19-ით 50%-ით.⁹. ამრიგად, Lagevrio არის მსოფლიოში პირველი დამტკიცებული ანტივირუსული პრეპარატი, რომლის მიღებაც შესაძლებელია პერორალურად და არა ინტრავენურად. ეს მნიშვნელოვანია, რადგან მისი ადმინისტრირება შესაძლებელია არაჰოსპიტალურ გარემოში, სანამ COVID-19 მძიმე სტადიაზე გადავა. ის უნდა იქნას მიღებული რაც შეიძლება მალე COVID-19-ის დადებითი ტესტის შემდეგ და სიმპტომების დაწყებიდან ხუთი დღის განმავლობაში. თუმცა, ის არ შეიძლება ჩაითვალოს ვაქცინაციის შემცვლელად, ამიტომ ვაქცინაციის პროცესი უნდა გაგრძელდეს. 

მეორეს მხრივ, Paxlovid (PF-07321332) მოქმედებს ვირუსული პროტეაზა SARS-CoV-2-3CL პროტეაზას ინჰიბირებით, ფერმენტი, რომელიც კოროვირუსს სჭირდება რეპლიკაციისთვის. იგი გამოიყენება ცალკე ან რიტონავირის დაბალი დოზების კომბინაციაში.  

რიტონავირი არის აივ პროტეაზას ინჰიბიტორი, რომელიც ჩვეულებრივ ინიშნება სხვა პროტეაზას ინჰიბიტორებთან ერთად, როგორც აივ-ის მაღალი აქტიური ანტირეტროვირუსული თერაპიის ნაწილი, რადგან ის აფერხებს პარტნიორი პრეპარატის ღვიძლის მეტაბოლიზმს.  

2/3 ფაზის EPIC-HR (პროტეაზას ინჰიბირების შეფასება COVID-19-ისთვის მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში) შუალედურ ანალიზზე დაყრდნობით.¹⁰ რანდომიზებული, ორმაგი ბრმა კვლევა არაჰოსპიტალიზირებულ ზრდასრულ პაციენტებზე COVID-19-ით, რომლებსაც აქვთ მძიმე დაავადების პროგრესირების მაღალი რისკი, პაქსლოვიდმა აჩვენა 89%-ით შემცირება COVID-19-თან დაკავშირებული ჰოსპიტალიზაციის ან სიკვდილის რისკთან შედარებით პაციენტებში პლაცებოსთან შედარებით. მკურნალობა ხდება სიმპტომების დაწყებიდან სამი დღის განმავლობაში. პაქსლოვიდთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები შედარებული იყო პლაცებოსთან და ძალიან მსუბუქი ინტენსივობით. 

Paxlovid-ის კიდევ ერთი უპირატესობა ის არის, რომ მან აჩვენა ძლიერი ანტივირუსული აქტივობა ინ ვიტროში მოცირკულირე შეშფოთების ვარიანტების (VOCs), ისევე როგორც სხვა ცნობილი კოროვირუსების წინააღმდეგ. ამგვარად, პაქსლოვიდს აქვს პოტენციალი გამოიყენოს როგორც თერაპიული საშუალება მრავალი ტიპის კოროვირუსული ინფექციისთვის.  

დიდი ხანი არ გავა, სანამ ვიხილავთ Paxlovid-ის და ასევე თერაპიული აგენტის დამტკიცებას COVID-19-თან ბრძოლაში. 

მიუხედავად იმისა, რომ მოლნუპირავირი არის ნუკლეოზიდის ანალოგი, რომელიც ერევა ვირუსული რნმ-ის რეპლიკაციაში, პაქსლოვიდი არის 3CL პროტეაზას ინჰიბიტორი, ფერმენტი, რომელიც საჭიროა კოროვირუსის რეპლიკაციისთვის. 

ორივე ამ ორალური ანტივირუსული წამლის მიმართ დასმული ძირითადი კითხვები იქნება მათი ეფექტურობა, უსაფრთხოება, იმოქმედებს თუ არა ისინი არსებულ და მომავალ ვარიანტებზე, ამ წამლების მიმართ რეზისტენტობის განვითარებასა და მათ ხელმისაწვდომობაზე ღარიბი ქვეყნებისთვის.¹¹. მიუხედავად იმისა, რომ მოლნუპირავირიც და პაქსლოვიდიც კარგად პასუხობენ პირველ სამ კითხვას, მნიშვნელოვანი იქნება იმ ადამიანების გაანალიზება, რომლებიც არ რეაგირებენ რომელიმე წამალზე, რათა გამოირიცხოს ვირუსული რეზისტენტობა და ასევე იმ ადამიანების მონიტორინგი, რომლებსაც აქვთ სუსტი იმუნური სისტემა და იღებენ ამ პრეპარატებს. მედიკამენტები COVID-19-ის სამკურნალოდ. გარდა ვირუსული რეზისტენტობისა, მესამე სამყაროს ქვეყნებისთვის ამ წამლების ხელმისაწვდომობა დიდ საფრთხეს შეუქმნის პანდემიის შესამცირებლად, რადგან ამ ქვეყნებს არ შეუძლიათ იგივეს გადახდა, მაგალითად, მოლნუპირავირის მკურნალობა 700 აშშ დოლარი ღირს თითო პაციენტზე, ხოლო პაქსლოვიდის მკურნალობა რჩება. ჩანს, მაგრამ შეიძლება იყოს იმავე ბურთის პარკში. კიდევ ერთი გამოწვევა შეიძლება იყოს ის, რომ უფრო მდიდარმა და მდიდარმა ქვეყნებმა დაიწყეს დოზების შეგროვება საკუთარი მოსახლეობისთვის, რაც ართულებს წვდომას ყველასთვის. მაშინაც კი, თუ რომელიმე წამალი (მოლნუპირავირი) ხელმისაწვდომი გახდება ღარიბი ქვეყნებისთვის, მათ შეიძლება არ ჰქონდეთ დიაგნოსტიკური შესაძლებლობა, რომ მოლნუპირავირით უმკურნალონ პაციენტებს მათი დაავადების ადრეულ ეტაპზე, როდესაც მკურნალობა შეიძლება იყოს ყველაზე ეფექტური.¹². 

მიუხედავად ამისა, ამ ორ ახალ ანტივირუსულ პრეპარატს, როგორც ჩანს, აქვს უზარმაზარი პოტენციალი COVID-19-ის მკურნალობაში და შესაძლოა ხელი შეუწყოს პანდემიის მალე დასრულებას, რაც COVID-19-ს ენდემურ დაავადებად დატოვებს მცირე ეფექტებით. 

***

წყაროები:  

1. ჯანმო ევროპა 2021. განცხადება – სიახლე COVID-19-ის შესახებ: ევროპა და ცენტრალური აზია კვლავ პანდემიის ეპიცენტრში. გამოქვეყნებულია 4 წლის 2021 ნოემბერს. ხელმისაწვდომია ონლაინ აქ დაწკაპუნებით  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. ზომიერი და მძიმე რესპირატორული COVID-19-ის მკურნალობა: ხარჯთაღრიცხვის ანალიზი. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. COVID-19-ის ანტივირუსული მკურნალობა: განახლება. Turk J Med Sci. 2021 15 აგვისტო. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. მოლნუპირავირით გამოწვეული SARS-CoV-2 მუტაგენეზის მექანიზმი. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). გამოქვეყნებულია: 11 წლის 2021 აგვისტო. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA მოლნუპირავირი: კატასტროფის კოდირება. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). გამოქვეყნებულია: 13 წლის 2021 სექტემბერი. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. მოლნუპირავირი: პერორალური აბი თამაშის შემცვლელი COVID-19-ის სამკურნალოდ. სამეცნიერო ევროპული. გამოქვეყნებულია 5 წლის 2021 მაისს. ხელმისაწვდომია ონლაინ მისამართზე http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al. 2021. მოლნუპირავირის ადამიანის უსაფრთხოება, ტოლერანტობა და ფარმაკოკინეტიკა, ახალი ფართო სპექტრის ორალური ანტივირუსული აგენტი SARS-CoV-2-ის წინააღმდეგ აქტივობით. ანტიმიკრობული აგენტები და ქიმიოთერაპია. გამოქვეყნებულია ონლაინ 19 წლის 2021 აპრილს. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებადი, პირველი ადამიანში ჩატარებული კვლევა შექმნილია EIDD-2801-ის უსაფრთხოების, ტოლერანტობისა და ფარმაკოკინეტიკის შესაფასებლად ჯანმრთელ მოხალისეებში პერორალური მიღების შემდეგ. სპონსორი: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov იდენტიფიკატორი: NCT04392219. ხელმისაწვდომია ონლაინ მისამართზე https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 ხელმისაწვდომია 20 წლის 2021 აპრილს. 

9. დიდი ბრიტანეთის მთავრობა 2021. პრესრელიზი – პირველი ორალური ანტივირუსული საშუალება COVID-19-ისთვის, Lagevrio (მოლნუპირავირი), დამტკიცებული MHRA-ს მიერ. გამოქვეყნებულია 4 წლის 2021 ნოემბერს. ხელმისაწვდომია ონლაინ მისამართზე https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. სიახლეები – Pfizer-ის ახალი COVID-19 ორალური ანტივირუსული მკურნალობის კანდიდატმა შეამცირა ჰოსპიტალიზაციის ან სიკვდილის რისკი 89%-ით 2/3 ფაზის EPIC-HR კვლევის შუალედურ ანალიზში. გამოქვეყნებულია 05 წლის 2021 ნოემბერს. ხელმისაწვდომია ონლაინ აქ დაწკაპუნებით 

11. ლედფორდ ჰ., 2021. COVID ანტივირუსული აბები: რისი ცოდნა მაინც მეცნიერებს სურთ. Nature News Explainer. გამოქვეყნებულია 10 წლის 2021 ნოემბერს. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. როგორ იწინასწარმეტყველა ანტივირუსული აბი მოლნუპირავირი კოვიდ წამლებზე ნადირობისას. ბუნების ამბები. გამოქვეყნებულია 08 წლის 2021 ოქტომბერს. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***