მოლნუპირავირი: თამაშის შემცვლელი ორალური აბი COVID-19-ის სამკურნალოდ

მოლნუპირავირიციტიდინის ნუკლეოზიდის ანალოგი, პრეპარატი, რომელმაც აჩვენა შესანიშნავი ორალური ბიოშეღწევადობა და პერსპექტიული შედეგები 1 და 2 ფაზის კვლევებში, შეიძლება აღმოჩნდეს ჯადოსნური ტყვია, რომელიც მოქმედებს როგორც ანტივირუსული აგენტი SARS-CoV2-ის წინააღმდეგ ადამიანებში. მოლნუპირავირის ძირითადი უპირატესობები არსებული საინექციო ანტივირუსული საშუალებების მიმართ არის ის, რომ მისი მიღება შესაძლებელია პერორალურად და აჩვენა, რომ აღმოფხვრის SARS-CoV2 ვირუსს 24 საათში, პრეკლინიკურ კვლევებში ფერეტებში..

COVID-19 პანდემია მატყუარა და არაპროგნოზირებადია მთელ მსოფლიოში. მიუხედავად იმისა, რომ ისეთი ქვეყნები, როგორიცაა გაერთიანებული სამეფო, ნელ-ნელა იხსნება და ამშვიდებს ჩაკეტვას, რაც მნიშვნელოვნად შემცირებულია შემთხვევების გამო, მეზობელი საფრანგეთი მესამე ტალღის წინაშე დგას და ისეთი ქვეყნები, როგორიცაა ინდოეთი, ამჟამად პანდემიის ყველაზე უარესი ეტაპის წინაშე დგანან, მიუხედავად წარსულში მომზადებისა და შესაძლებლობების ზრდისა. ერთი წელი. მიუხედავად იმისა, რომ რამდენიმე თერაპიული ჩარევა სცადა COVID-19-ის წინააღმდეგ, როგორიცაა დექსამეტაზონის გამოყენება და ანტივირუსული საშუალებების გამოყენება, როგორიცაა ფავიპრავირი და რემდესივირი დაავადების წინააღმდეგ საბრძოლველად, ნადირობა ჯერ კიდევ მიმდინარეობს ეფექტურ მკურნალობაზე 239 ანტივირუსული ნაერთების შემუშავების პროცესში. მიზნად ისახავს ვირუსული ცხოვრების ციკლის სხვადასხვა ფაზას¹. გარდა ამისა, მიმდინარეობს სხვა გზების ტესტირება ვირუსის უჯრედებში შეღწევის თავიდან ასაცილებლად მასპინძელ უჯრედთან მის შეკავშირებაში ჩარევის გზით. ეს კეთდება ან პროტეინების განვითარებით, რომლებიც აკავშირებენ ვირუსულ ცილოვან პროტეინებს, რაც ხელს უშლის მის ურთიერთქმედებას ACE 2 რეცეპტორი მასპინძელ უჯრედზე ან განვითარებადი ACE 2 რეცეპტორების მატყუარა, რომელიც აკავშირებს ვირუსის ცილოვან ცილას და აფერხებს მის შეღწევას მასპინძელში.  

რამდენიმე სხვა პრეპარატი შექმნილია ვირუსული ცილების სამიზნეზე, რომლებიც წარმოიქმნება მას შემდეგ, რაც ვირუსი შედის მასპინძელ უჯრედში, აიღებს უჯრედულ მექანიზმს და იწყებს საკუთარი ცილების შექმნას, რათა შემდგომ გამოიყენოს ისინი გენომის რეპლიკაციისთვის და, საბოლოოდ, მეტი ვირუსის ნაწილაკების შესაქმნელად. რამდენიმე ცილიდან მთავარი ცილის სამიზნე არის რნმ-დამოკიდებული რნმ პოლიმერებიe (RdRp), რომელიც აკოპირებს რნმ-ს. მეცნიერებმა გამოიყენეს რამდენიმე ნუკლეოზიდის და ნუკლეოტიდის ანალოგები, რათა მოატყუონ RdRp და ჩაერთონ მათ ვირუსულ რნმ-ში, რომელიც საბოლოოდ აჩერებს RdRp-ს და აჩერებს ვირუსის რეპლიკაციას. რამდენიმე ასეთი ანალოგი გამოიყენებოდა, როგორიცაა ფავიპირავირი და ტრიაზავირინი, ორივე თავდაპირველად შექმნილია გრიპის ვირუსებთან საბრძოლველად; რიბავირინი, რომელიც გამოიყენება რესპირატორული სინციტიური ვირუსისა და C ჰეპატიტის დროს; გალიდესივირი, ებოლას, ზიკას და ყვითელი ცხელების ვირუსების რეპლიკაციის ბლოკირებისთვის; და რემდესივირი, რომელიც თავდაპირველად გამოიყენებოდა ებოლას ვირუსის წინააღმდეგ. 

მიუხედავად იმისა, რომ ვაქცინაცია იძლევა გარკვეულ იმედს ინფექციის მიღებისას დაავადების სიმძიმის შემცირების სახით, ის მაინც არ უშლის ხელს ინფექციის გავრცელებას. ადამიანებს შეუძლიათ მიიღონ ინფექცია ეფექტური იმუნიზაციის შემდეგაც კი, რაც საკმარისად კარგი მიზეზია ანტივირუსული აგენტების ძიების დაჩქარებისთვის.¹, როგორც ფართო სპექტრის ასევე სპეციფიკური (ისევე, როგორც გვაქვს ბაქტერიების საწინააღმდეგო ანტიბიოტიკების არსენალი). ბოლო ნახსენებია პრეპარატი მოლნუპირავირი, ციტიდინის ნუკლეოზიდური ანალოგი, რომლის მიღებაც შესაძლებელია პერორალურად და დადასტურებულია, რომ ებრძვის კოროვირუსულ ინფექციას. დენისონმა და კოლეგებმა განაცხადეს, რომ მოლნუპირავირმა შეამცირა მრავალი კოროვირუსის, მათ შორის SARS-CoV-2, რეპლიკაცია თაგვებში.². ნაჩვენებია, რომ ის ამცირებს ვირუსის რეპლიკაციას 100,000-ჯერ თაგვებში, რომლებიც შემუშავებულ იქნა ადამიანის ფილტვის ქსოვილისთვის.³. ბოჭკოების შემთხვევაში მოლნუპირავირი არა მხოლოდ ამცირებდა სიმპტომებს, არამედ განაპირობებდა ვირუსის ნულოვანი გადაცემას 24 საათის განმავლობაში⁴. ამ კვლევის ავტორები ამტკიცებენ, რომ ეს არის პერორალურად ხელმისაწვდომი წამლის პირველი დემონსტრირება, რომელიც სწრაფად ბლოკავს SARS-CoV-2-ის გადაცემას. განსაკუთრებული მნიშვნელობის იყო ის, რომ მოლნუპირავირით მკურნალობა ხელს უშლიდა ვირუსის გადაცემას არანამკურნალევ პირდაპირ კონტაქტებზე, მიუხედავად წყაროსა და კონტაქტურ ცხოველებთან ხანგრძლივი უშუალო სიახლოვისა. ამ სრულმა ბლოკმა შეიძლება ხელი შეუწყოს წარმატებული გავრცელების თავიდან აცილებას SARS-CoV-2 ვირუსი. სხვა პრეკლინიკურ კვლევებში ზაზუნებზე, მოლნუპირავირმა ფავიპირავირთან ერთად აჩვენა კომბინირებული ეფექტურობა ვირუსული დატვირთვის შემცირებაზე, ვიდრე მარტო მოლნუპირავირით და ფავიპირავირით მკურნალობა.⁵.  

რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებადი, პირველი ადამიანში კვლევა, რომელიც შექმნილია მოლნუპირავირის უსაფრთხოების, ტოლერანტობისა და ფარმაკოკინეტიკის შესაფასებლად ჯანმრთელ მოხალისეებში პერორალური მიღების შემდეგ, სულ 130 სუბიექტში, აჩვენა, რომ მოლნუპირავირი კარგად გადაიტანა ყოველგვარი მნიშვნელოვანი. არასასურველი მოვლენები^6,7. ამ დასკვნებზე დაყრდნობით, ფაზის 2 კვლევა ჩატარდა 202 არაჰოსპიტალიზირებულ პაციენტში და აჩვენა ინფექციური ვირუსის უფრო სწრაფი შემცირება ადრეული ასაკის მქონე პირებში COVID-19 მკურნალობდა მოლნუპირავირით. ეს შედეგები იმედისმომცემია და თუ მხარდაჭერილია დამატებითი ფაზის 2/3 კვლევებით⁸ მიმდინარე და მე-3 ფაზის კვლევები, რომლებსაც წინსვლა მიეცათ, შეიძლება მნიშვნელოვანი გავლენა იქონიოს SARS-CoV-2 ვირუსის მკურნალობასა და გადაცემის პრევენციაში, რომელიც აგრძელებს გავრცელებას და განვითარებას მსოფლიოს უმეტეს ქვეყნებში. თუ მოლნუპირავირი აჩვენებს პერსპექტიულ შედეგებს ზემოთ ხსენებულ ცდებში, ის მოითხოვს ფართომასშტაბიანი და ეფექტური წარმოების მეთოდებს მისი დიდი რაოდენობით წარმოებისთვის. ჯემისონისა და კოლეგების ბოლო კვლევებმა აღწერა ციტიდინისგან მოლნუპირავირის მიღების ქრომატოგრაფიის გარეშე ფერმენტული ორეტაპიანი პროცესი, პირველი ნაბიჯი მოიცავს ფერმენტულ აცილაციას, რასაც მოჰყვება ტრანსამინაცია წამლის საბოლოო პროდუქტის მისაღებად.⁹. ეს განსაკუთრებით გამოსადეგი იქნება წამლის პროდუქტის კომერციული გამოყენებისთვის გაზრდისას ეკონომიური პროცესის შემუშავების მიზნით, რათა შესაძლებელი გახდეს წამლის ხელმისაწვდომობა ხელმისაწვდომ ფასად დაზარალებული ქვეყნებისთვის, განსაკუთრებით განვითარებადი და განუვითარებელი ქვეყნებისთვის. 

***

ლიტერატურა  

1. Service R., 2021. მოწოდება იარაღზე. მეცნიერება.  12 წლის 2021 მარტი: ტ. 371, გამოცემა 6534, გვ 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL და სხვ. პერორალურად ხელმისაწვდომი ფართო სპექტრის ანტივირუსული საშუალება აინჰიბირებს SARS-CoV-2-ს ადამიანის სასუნთქი გზების ეპითელური უჯრედების კულტურებში და მრავლობითი კოროვირუსები თაგვებში. Science Translational Წამალი. 29 2020 წლის აპრილი: ტ. 12, გამოცემა 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. SARS-CoV-2 ინფექციის ეფექტურად მკურნალობა და პროფილაქტიკა ხდება EIDD-2801-ით. ბუნება 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK თერაპიულად შეყვანილი რიბონუკლეოზიდის ანალოგი MK-4482/EIDD-2801 ბლოკავს SARS-CoV-2-ის გადაცემას ფერეტებში. Nat მიკრობიოლი 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. მოლნუპირავირის და ფავიპირავირის კომბინირებული მკურნალობა იწვევს ეფექტურობის მკვეთრ გაძლიერებას SARS-CoV2 ზაზუნის ინფექციის მოდელში ვირუსული გენომში მუტაციების გაზრდილი სიხშირის გამო. წინასწარ დაბეჭდვა. BioRxiv. გამოქვეყნებულია 01 წლის 2021 მარტს. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. მხატვარი W., Holman W., et al 2021. მოლნუპირავირის ადამიანის უსაფრთხოება, ტოლერანტობა და ფარმაკოკინეტიკა, ახალი ფართო სპექტრის ორალური ანტივირუსული აგენტი SARS-CoV-2-ის წინააღმდეგ აქტივობით. ანტიმიკრობული აგენტები და ქიმიოთერაპია. გამოქვეყნებულია ონლაინ 19 წლის 2021 აპრილს. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებადი, პირველი ადამიანში ჩატარებული კვლევა შექმნილია EIDD-2801-ის უსაფრთხოების, ტოლერანტობისა და ფარმაკოკინეტიკის შესაფასებლად ჯანმრთელ მოხალისეებში პერორალური მიღების შემდეგ. სპონსორი: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov იდენტიფიკატორი: NCT04392219. ხელმისაწვდომია ონლაინ მისამართზე https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 ხელმისაწვდომია 20 წლის 2021 აპრილს.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. ფაზა 2/3, რანდომიზებული, პლაცებოზე კონტროლირებადი, ორმაგად ბრმა კლინიკური კვლევა MK-4482-ის ეფექტურობის, უსაფრთხოებისა და ფარმაკოკინეტიკის შესაფასებლად არაჰოსპიტალიზირებულ მოზრდილებში COVID-19-ით. სპონსორი: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov იდენტიფიკატორი: NCT04575597. ხელმისაწვდომია ონლაინ მისამართზე https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . წვდომილია 05 მაისს 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. პროგრესი მოლნუპირავირის (MK-4482, EIDD-2801) ფართომასშტაბიანი სინთეზისკენ ციტიდინიდან. ACS ომეგა 2021, 6, 15, 10396–10402. გამოქვეყნების თარიღი: 8 წლის 2021 აპრილი. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***