თვითმმართველობის გამაძლიერებელი mRNAs (saRNAs): შემდეგი თაობის რნმ-ის პლატფორმა ვაქცინებისთვის 

ჩვეულებრივი mRNA-სგან განსხვავებით ვაქცინები რომელიც აკოდირებს მხოლოდ სამიზნე ანტიგენებს, თვითგამაძლიერებელი mRNA-ები (saRNA) კოდირებს არასტრუქტურულ ცილებს და პრომოტორს, რომელიც ქმნის saRNAs რეპლიკონები, რომლებსაც შეუძლიათ გადაიწერონ in vivo მასპინძელ უჯრედებში. ადრეული შედეგები მიუთითებს, რომ მათი ეფექტურობა, მცირე დოზებით მიღებისას, ემთხვევა ჩვეულებრივი დოზების ეფექტურობას. mRNA. დაბალი დოზის მოთხოვნილების, ნაკლები გვერდითი ეფექტების და მოქმედების ხანგრძლივი ხანგრძლივობის გამო, saRNA ჩანს, როგორც უკეთესი RNA პლატფორმა ვაქცინების (მათ შორის v.2.0 mRNA COVID ვაქცინების) და უფრო ახალი თერაპიული საშუალებებისთვის. saRNA-ზე დაფუძნებული ვაქცინა ან პრეპარატი ჯერ არ არის დამტკიცებული ადამიანის გამოყენებისთვის. თუმცა, ამ სფეროში მნიშვნელოვან პროგრესს აქვს პოტენციალი გამოიწვიოს რენესანსი ინფექციების და დეგენერაციული დარღვევების პრევენციასა და მკურნალობაში.  

ზედმეტია იმის თქმა, რომ კაცობრიობა სუსტია პანდემიების წინაშე, როგორიცაა COVID. ჩვენ ყველა განვიცდით და ამა თუ იმ გზით ვიმოქმედეთ; მილიონობით ადამიანი ვერ იცოცხლებდა მეორე დილით. იმის გათვალისწინებით, რომ ჩინეთსაც ჰქონდა მასიური COVID-19 იმუნიზაციის პროგრამა, შემაშფოთებელია მედიის უახლესი ცნობები პეკინში და მის გარშემო მყოფი შემთხვევებისა და სიკვდილიანობის შესახებ. მზადყოფნის საჭიროება და უფრო ეფექტურის დაუნდობელი სწრაფვა ვაქცინები და თერაპიული საშუალებების ხაზგასმა არ შეიძლება.  

COVID-19 პანდემიის მიერ წარმოქმნილმა არაჩვეულებრივმა ვითარებამ პერსპექტივის შესაძლებლობა მისცა RNA ასაკიდან გამოსვლის ტექნოლოგია. კლინიკური კვლევები შეიძლება დასრულდეს რეკორდული ტემპით და mRNA დაფუძნებული COVID ვაქცინები, BNT162b2 (მწარმოებელი Pfizer/BioNTech) და mRNA-1273 (მოდერნას მიერ) მიიღო EUA მარეგულირებლებისგან და, თავის დროზე, მნიშვნელოვანი როლი ითამაშა პანდემიისგან დაცვის უზრუნველყოფაში ხალხისთვის, განსაკუთრებით ევროპასა და ჩრდილოეთ ამერიკაში.¹. ეს mRNA ვაქცინები დაფუძნებულია სინთეზურ რნმ პლატფორმებზე. ეს საშუალებას იძლევა სწრაფი, მასშტაბური და უჯრედების გარეშე სამრეწველო წარმოება. მაგრამ ეს არ არის შეზღუდვების გარეშე, როგორიცაა მაღალი ღირებულება, ცივი მიწოდების ჯაჭვი, ანტისხეულების ტიტრების შემცირება, რომ დავასახელოთ რამდენიმე.  

mRNA ვაქცინები ამჟამად გამოიყენება (ზოგჯერ მოიხსენიება როგორც ჩვეულებრივი ან პირველი თაობა mRNA ვაქცინები) ეფუძნება ვირუსული ანტიგენის დაშიფვრას სინთეზურ რნმ-ში. არავირუსული მიწოდების სისტემა ტრანსკრიპტს გადააქვს მასპინძელი უჯრედის ციტოპლაზმაში, სადაც გამოხატულია ვირუსული ანტიგენი. გამოხატული ანტიგენი შემდეგ იწვევს იმუნურ პასუხს და უზრუნველყოფს აქტიურ იმუნიტეტს. იმის გამო, რომ რნმ ადვილად იშლება და ვაქცინაში ამ mRNA-ს არ შეუძლია თვითტრანსკრიფცია, ვაქცინაში საჭიროა სინთეზური ვირუსული რნმ-ის ტრანსკრიპტების მნიშვნელოვანი რაოდენობა (mRNA) სასურველი იმუნური პასუხის გამოსაწვევად. მაგრამ რა მოხდება, თუ სინთეზური რნმ-ის ტრანსკრიპტი სასურველი ვირუსული ანტიგენის გარდა, ასევე შედის არასტრუქტურულ პროტეინებთან და პრომოტორულ გენებთან? ასეთი RNA ტრანსკრიპტს ექნება ტრანსკრიფციის ან თვითგაძლიერების უნარი მასპინძელ უჯრედში ტრანსპორტირებისას, თუმცა ის უფრო გრძელი და მძიმე იქნება და მისი ტრანსპორტი მასპინძელ უჯრედებში შეიძლება უფრო რთული იყოს.  

ჩვეულებრივი (ან არაგამაძლიერებელი)გან განსხვავებით mRNA რომელსაც აქვს კოდები მხოლოდ მიზნობრივი ვირუსული ანტიგენისთვის, თვითგამაძლიერებელი mRNA (saRNA), აქვს საკუთარი თავის ტრანსკრიფცია, როდესაც in vivo მასპინძელ უჯრედებში, არასტრუქტურული ცილების და პრომოტორის საჭირო კოდების არსებობის გამო. mRNA ვაქცინის კანდიდატები, რომლებიც დაფუძნებულია თვითგამდიდრებელ mRNA-ებზე, მოიხსენიება, როგორც მეორე ან შემდეგი თაობა mRNA ვაქცინები. ეს გვთავაზობს უკეთეს შესაძლებლობებს დაბალი დოზირების მოთხოვნების, შედარებით ნაკლები გვერდითი მოვლენების და მოქმედების/ეფექტების ხანგრძლივობის თვალსაზრისით. ^(2-5). რნმ პლატფორმის ორივე ვერსია ცნობილია სამეცნიერო საზოგადოებისთვის გარკვეული პერიოდის განმავლობაში. პანდემიის საპასუხოდ, მკვლევარებმა აირჩიეს mRNA პლატფორმის არარეპლიკაციური ვერსია ვაქცინის შემუშავებისთვის, მისი სიმარტივის და პანდემიის სიტუაციის აუცილებლობის გათვალისწინებით და, პირველ რიგში, გამოცდილების მიღება არაგამაძლიერებელი ვერსიით, როგორც ამას წინდახედულობა ამართლებს. ახლა ჩვენ გვაქვს ორი დამტკიცებული mRNA ვაქცინები COVID-19-ის წინააღმდეგ და რამდენიმე ვაქცინისა და თერაპიული საშუალებების კანდიდატი, როგორიცაა აივ ვაქცინა და მკურნალობა Charcot-Marie-Tooth დაავადება.  

SARNA ვაქცინის კანდიდატები COVID-19-ის წინააღმდეგ  

ინტერესი saRNA ვაქცინის მიმართ ახალი არ არის. პანდემიის დაწყებიდან რამდენიმე თვეში, 2020 წლის შუა რიცხვებში, მაკკეი et al. წარმოადგინა saRNA-ზე დაფუძნებული ვაქცინის კანდიდატი, რომელმაც აჩვენა მაღალი ანტისხეულების ტიტრი თაგვის შრატში და ვირუსის კარგი განეიტრალება⁶. VLPCOV-1-ის ფაზა 01 კლინიკური კვლევა (თვითგამაძლიერებელი RNA ვაქცინის კანდიდატი) 92 ჯანმრთელ ზრდასრულ ადამიანზე, რომელთა შედეგები გამოქვეყნდა წინასწარ ბეჭდვაზე გასულ თვეში, დაასკვნა, რომ ამ პრეპარატის დაბალი დოზის შეყვანა saRNA ვაქცინაზე დაფუძნებულმა კანდიდატმა გამოიწვია იმუნური პასუხი, რომელიც შედარებულია ჩვეულებრივ mRNA ვაქცინასთან BNT162b2 და რეკომენდაციას უწევს მის შემდგომ განვითარებას, როგორც გამაძლიერებელ ვაქცინას⁷. სხვა ახლახან გამოქვეყნებულ კვლევაში, რომელიც ჩატარდა COVAC1 კლინიკური კვლევის ფარგლებში, დოზის გამაძლიერებელი ადმინისტრირების სტრატეგიის შემუშავების მიზნით, უმაღლესი იმუნური პასუხი იყო ნაპოვნი ადამიანებში, რომლებსაც ჰქონდათ წინა COVID-19 და მიიღეს ახალი თვითგაძლიერება. RNA (saRNA) COVID-19 ვაქცინა პლუს დიდი ბრიტანეთის ავტორიზებული ვაქცინა⁸. ახალი პერორალური ვაქცინის კანდიდატის პრეკლინიკური ცდა, რომელიც დაფუძნებულია თვითგაძლიერებაზე RNA თაგვის მოდელზე ანტისხეულების მაღალი ტიტრი გამოიღო⁹.  

saRNA ვაქცინის კანდიდატი გრიპის წინააღმდეგ  

გრიპის ვაქცინები ამჟამად გამოიყენება ინაქტივირებულ ვირუსებზე ან სინთეზურ რეკომბინანტზე (სინთეზური HA გენი ბაკულოვირუსთან ერთად)¹⁰. თვითმმართველობის გამაძლიერებელი mRNA- ვაქცინის კანდიდატმა შეიძლება გამოიწვიოს იმუნიტეტი მრავალი ვირუსული ანტიგენის მიმართ. გრიპის საწინააღმდეგო sa-mRNA ბიცისტრონული A/H5N1 ვაქცინის კანდიდატის პრეკლინიკურმა ცდამ თაგვებზე და ბორცვებზე გამოავლინა ძლიერი ანტისხეულები და T-უჯრედების პასუხი, რომელიც იმსახურებს შეფასებას ადამიანებზე კლინიკურ კვლევებში¹¹.  

კოვიდ-19-ის საწინააღმდეგო ვაქცინებმა ყურადღება მიიპყრო აშკარა მიზეზების გამო. ზოგიერთი პრეკლინიკური სამუშაოები რნმ-ის პლატფორმების გამოყენების მიმართულებით ჩატარდა სხვა ინფექციებისა და არაინფექციური აშლილობებისთვის, როგორიცაა კიბო, ალცჰეიმერის დაავადება და მემკვიდრეობითი დარღვევები; თუმცა, saRNA-ზე დაფუძნებული ვაქცინა ან პრეპარატი ჯერ არ არის დამტკიცებული ადამიანის გამოყენებისთვის. საჭიროა მეტი კვლევა ჩატარდეს saRNA-ზე დაფუძნებული ვაქცინების გამოყენებასთან დაკავშირებით, რათა სრულყოფილად გავიგოთ მათი უსაფრთხოება და ეფექტურობა ადამიანებზე გამოსაყენებლად.

***

წყაროები:  

1. Prasad U., 2020. COVID-19 mRNA ვაქცინა: ეტაპი მეცნიერებაში და თამაშის შეცვლა მედიცინაში. სამეცნიერო ევროპული. გამოქვეყნებულია 29 წლის 2020 დეკემბერს. ხელმისაწვდომია ონლაინ მისამართზე http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. თვითგამაძლიერებელი რნმ-ის ვაქცინები ინფექციური დაავადებებისათვის. გენი თერ 28, 117–129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. პოურსეიფი მ.მ et al 2022. თვითმმართველობის გამაძლიერებელი mRNA ვაქცინები: მოქმედების რეჟიმი, დიზაინი, განვითარება და ოპტიმიზაცია. ნარკოტიკების აღმოჩენა დღეს. ტომი 27, გამოცემა 11, 2022 წლის ნოემბერი, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. ბლექნი AK et al 2021. განახლება თვითმმართველობის გამაძლიერებელი mRNA ვაქცინის განვითარების შესახებ. ვაქცინები 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. ანა ბლექნი; რნმ-ის ვაქცინების შემდეგი თაობა: თვითგამაძლიერებელი რნმ. ბიოქიმი (ლონდი) 13 წლის 2021 აგვისტო; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK და სხვ. თვითგამაძლიერებელი რნმ SARS-CoV-2 ლიპიდური ნანონაწილაკების ვაქცინის კანდიდატი იწვევს მაღალი განეიტრალებელი ანტისხეულების ტიტრებს თაგვებში. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. SARS-CoV-2 თვითგამაძლიერებელი რნმ-ის ვაქცინის უსაფრთხოება და იმუნოგენურობა, რომელიც გამოხატავს დამაგრებულ RBD-ს: რანდომიზირებული, დამკვირვებლის მიმართ ბრმა, 1 ფაზის კვლევა. წინასწარ დაბეჭდვა medRxiv 2022.11.21.22281000; გამოქვეყნებულია 22 წლის 2022 ნოემბერს. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. ელიოტ ტი და სხვ. (2022) გაძლიერებული იმუნური პასუხები ჰეტეროლოგიური ვაქცინაციის შემდეგ თვითგამაძლიერებელი რნმ და mRNA COVID-19 ვაქცინებით. PLoS პათოგი 18(10): e1010885. გამოქვეყნებულია: 4 წლის 2022 ოქტომბერი. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. ახალი პერორალური ვაქცინების შეფასება, რომელიც დაფუძნებულია თვითგამაძლიერებელ რნმ-ის ლიპიდურ ნანონაწილაკებზე (saRNA LNPs), saRNA ტრანსფექტირებულ Lactobacillus plantarum LNP-ებზე და saRNA ტრანსფექტირებული Lactobacillus plantarum SARS-CoV-ის გასანეიტრალებლად. -2 ვარიანტი ალფა და დელტა. Sci Rep 11, 21308 (2021). გამოქვეყნებულია: 29 წლის 2021 ოქტომბერი. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. როგორ მზადდება გრიპის (გრიპის) ვაქცინები. ხელმისაწვდომია ონლაინ მისამართზე https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm შემოწმდა 18 წლის 2022 დეკემბერს. 

11. Chang C., et al 2022. თვითგამაძლიერებელი mRNA ბიცისტრონული გრიპის ვაქცინები ამაღლებს ჯვარედინი რეაქტიულ იმუნურ პასუხებს თაგვებში და აფერხებს ინფექციას ფერეტებში. მოლეკულური თერაპიის მეთოდები და კლინიკური განვითარება. ტომი 27, 8 წლის 2022 დეკემბერი, გვერდები 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***